漆婷婷，胡志強(qiáng)，馬 雪，廖龍飛，蔣 倩，肖洪濤

（四川省腫瘤醫(yī)院研究所·四川省癌癥防治中心·電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院臨床藥學(xué)部，四川 成都610041）

卡培他濱為口服的氟尿嘧啶類化學(xué)治療（簡稱化療）藥物，目前多用于治療結(jié)直腸癌、乳腺癌和胃癌，手足綜合征（HFS）是其常見藥品不良反應(yīng)（ADR）之一。僅用卡培他濱治療患者HFS的發(fā)生率為43%～71%[1]。盡管HFS不會對生命造成威脅，卻會嚴(yán)重降低生活質(zhì)量，影響治療依從性，對預(yù)后造成一定影響。目前尚不明確HFS的病理生理機(jī)制，臨床多以維生素B6作為防治手段，但其有效性有待探討。在此通過對臨床藥師參與的1例卡培他濱致晚期結(jié)直腸癌患者HFS的臨床資料進(jìn)行分析，并對其發(fā)病機(jī)制及治療策略進(jìn)行循證分析，基于目前最佳證據(jù)為腫瘤藥物相關(guān)性HFS患者提供個體化藥物治療方案和藥學(xué)監(jiān)護(hù)?，F(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

現(xiàn)病史：患者，女，56歲。因“升結(jié)腸腺癌術(shù)后化療后腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移再次化療后20余天”于2018年6月11日入院。2年前因“右下腹痛3天”至外院就診，考慮升結(jié)腸癌，于2017年2月17日行“剖腹探查術(shù)＋升結(jié)腸癌根治術(shù)”?；驒z測示，基因野生型（未見報告）。術(shù)后行6周期SOX方案化療，復(fù)查提示腫瘤進(jìn)展。于2017年12月22日入我院治療，更換為二線FOLFIRI方案化療4周期，腫瘤再次進(jìn)展。更換為三線方案“西妥昔單抗800 mg，ivgtt，d0＋雷替曲塞4 mg，ivgtt，d1＋卡培他濱片1 500 mg，po，bid，d1－d14，q21 d”，化療3周期。此次入院擬行第4周期三線化療。

既往史：2016年10月因闌尾炎行闌尾切除術(shù)；3年前左手骨折；余無特殊。

體格檢查：生命體征正常。身高160 cm，體質(zhì)量53 kg，體表面積1.53 m2。手足皮膚干燥、色素沉著，足部水泡、脫皮不伴疼痛。該癥狀于2018年6月初出現(xiàn)，至入院時未緩解。

輔助檢查：入院當(dāng)天血、尿、糞便常規(guī)，生化，心電圖均正常。胸部全腹CT示病情穩(wěn)定。

入院診斷：升結(jié)腸中分化腺癌（pT4N1M0ⅢB期）術(shù)后化療后腹腔淋巴結(jié)；肺轉(zhuǎn)移再次化療靶向治療后。

治療經(jīng)過：入院時考慮卡培他濱片所致1級HFS，醫(yī)師囑患者口服維生素B6片，繼續(xù)原方案化療。臨床藥師根據(jù)循證檢索結(jié)果，提出維生素B6片不能預(yù)防和治療HFS。醫(yī)師認(rèn)為維生素B6片無明顯不良反應(yīng)，可口服。6月15日行第4周期原方案化療，同時臨床藥師對患者進(jìn)行用藥教育。患者于7月3日再次入院，手足皮膚紅斑，可見多處蛻皮，嚴(yán)重的紅腫龜裂伴疼痛，行走受限。HFS加重，美國國家癌癥研究所不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語（NCI－CTCAE）分級為2～3級，影響生活質(zhì)量。醫(yī)師提出停用卡培他濱片，臨床藥師建議口服塞來昔布膠囊200 mg，每日2次，并外用尿素軟膏，醫(yī)師采納。于7月5日行第5周期化療，予“西妥昔單抗800 mg，ivgtt，d0＋雷替曲塞4 mg，ivgtt，d1＋塞來昔布膠囊200 mg，po，bid”。出院后繼續(xù)服用塞來昔布膠囊共3周，每日外用尿素乳膏3次。臨床藥師對患者進(jìn)行用藥教育。7月31日，患者再次入院，手足皮膚紅腫，少量脫皮，不伴疼痛，HFS恢復(fù)至0～1級，醫(yī)師認(rèn)為可恢復(fù)卡培他濱片化療，臨床藥師提出給藥劑量應(yīng)調(diào)整為原劑量的75%，醫(yī)師采納。8月2日行第6周期化療，予“西妥昔單抗800 mg，ivgtt，d0＋雷替曲塞4 mg，ivgtt，d1＋卡培他濱片1 000 mg，po，bid，d1－d14，q21d”?；颊呓?jīng)治療后癥狀控制良好，HFS緩解，卡培他濱片減量至75%。出院后2周藥師電話隨訪，患者HFS相關(guān)癥狀未加重，順利完成本周期化療。

2 循證方法

應(yīng)用循證藥學(xué)分析臨床問題，按PICO原則轉(zhuǎn)換臨床問題，即P（population），口服卡培他濱出現(xiàn)HFS；I（intervention），預(yù)防或治療措施、藥物；C（comparison），安慰劑或其他陽性對照；O（outcome），HFS癥狀緩解率等。

文獻(xiàn)檢索：通過美國國立臨床診療指南數(shù)據(jù)庫（NGC）、國際指南聯(lián)盟（GIN）、英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）、美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）等中英文數(shù)據(jù)庫、指南和協(xié)會網(wǎng)站檢索指南，檢索PubMed，Embase，The Cochrane Library及萬方、中國知網(wǎng)、維普等數(shù)據(jù)庫獲取系統(tǒng)評價（SR）及隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）。檢索時間為自建庫至2020年9月。中文檢索詞為“腫瘤化療”“皮膚毒性”“手足綜合征”“卡培他濱”“預(yù)防”“治療”，英文檢索詞為“Chemotherapy”“Skin and subcutaneous tissue disorders”“Hand－Foot Syndrome”“Palmar－Plantar Erythrodysesthesia”“Capecitabine”“Prevention”“Treatment”。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 HFS的處理及用藥教育

HFS是卡培他濱常見的易于辨別的ADR，但患者多在家中服藥，易忽視早期癥狀，不利于醫(yī)務(wù)人員指導(dǎo)。臨床藥師對該患者實(shí)施用藥監(jiān)護(hù)，通過每日查房，和患者零距離接觸，獲得患者既往用藥情況及ADR等信息，制訂用藥監(jiān)護(hù)計(jì)劃，對患者進(jìn)行用藥教育。第1周期口服卡培他濱片化療時，臨床藥師告知患者口服卡培他濱片，1次3片，早晚各1次，餐后30 min內(nèi)服用，每周期連續(xù)服用14 d，21 d為1周期，可能出現(xiàn)的ADR包括厭食、腹瀉、腹痛、嘔吐、口腔炎、疲勞困倦、白細(xì)胞／粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、HFS等。HFS主要表現(xiàn)為手足麻木、感覺異常、皮膚腫脹或紅斑、脫屑、水泡或嚴(yán)重疼痛。預(yù)防措施包括，避免高溫（如暴曬），穿寬松鞋襪，避免局部受壓，避免手足摩擦，防止出汗過多，使用潤膚劑；同時，應(yīng)注意口腔清潔，用藥期間應(yīng)監(jiān)測血常規(guī)與肝腎功能，如出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀，應(yīng)立即聯(lián)系醫(yī)師或藥師。

該患者行西妥昔單抗＋雷替曲塞＋卡培他濱化療3周期后出現(xiàn)卡培他濱所致1級HFS[2]。醫(yī)囑口服維生素B6片預(yù)防HFS，臨床藥師提出維生素B6片不能預(yù)防HFS，但醫(yī)師認(rèn)為堅(jiān)持使用。臨床藥師對患者進(jìn)行用藥教育：保持手足皮膚濕潤，避免接觸洗衣粉等對刺激性大的物品；若出現(xiàn)手足干裂、紅腫，可用溫水浸泡10 min后涂抹含綿羊油的潤手霜或凡士林軟膏；盡量避免手足部位皮膚損傷，可使用防曬霜，避免陽光直接照射；若出現(xiàn)水泡請醫(yī)務(wù)人員處理；出現(xiàn)脫皮時不要用手撕，可用消毒的剪刀剪去掀起部分?；?周期后，患者出現(xiàn)3級HFS，影響生活質(zhì)量。臨床醫(yī)師提出停用卡培他濱片，臨床藥師建議口服塞來昔布和外用尿素乳膏，醫(yī)師采納。患者口服塞來昔布3周、外用尿素乳膏4周后，再次入院時HFS明顯好轉(zhuǎn)，恢復(fù)至1級。醫(yī)師認(rèn)為可恢復(fù)卡培他濱片化療，臨床藥師提出劑量應(yīng)調(diào)整為原劑量的75%，醫(yī)師采納。

3.2 卡培他濱劑量調(diào)整

服用卡培他濱出現(xiàn)1級HFS時，可維持原劑量治療；出現(xiàn)2級或3級HFS時應(yīng)中斷使用卡培他濱，直至恢復(fù)正常或嚴(yán)重程度降至1級；出現(xiàn)3級HFS后，再次使用卡培他濱時應(yīng)減少劑量。卡培他濱劑量調(diào)整方案見表1。

表1 發(fā)生不同等級HFS時卡培他濱劑量調(diào)整方案Tab.1 Dose adjustment of capecitabine in patients with different grades of HFS

該患者口服卡培他濱化療3周期后，首次出現(xiàn)1級HFS，未調(diào)整劑量，按原方案化療。第4周期化療后，患者HFS加重，NCI－CTACE分級為2～3級。循證檢索結(jié)果顯示，目前尚無循證指南推薦HFS的治療策略，缺乏評估HFS治療效果的大型對照試驗(yàn)。對HFS最有效的治療是暫停用藥或調(diào)整劑量，癥狀通常在1～2周內(nèi)改善，治療的主要目的是控制癥狀。該患者的HFS緩解過程，說明臨床藥師的藥學(xué)監(jiān)護(hù)可保障患者口服化療藥的安全性。

4 討論

4.1 ADR鑒別

患者行3周期西妥昔單抗＋雷替曲塞＋卡培他濱化療后，出現(xiàn)手足皮膚干燥，色素沉著，考慮藥物引起的皮膚毒性可能性大?？ㄅ嗨麨I和西妥昔單抗均有較常見的皮膚毒性反應(yīng)，從臨床表現(xiàn)、時間關(guān)聯(lián)性等方面分析該癥狀由何種藥物引起。

卡培他濱是5－氟尿嘧啶(5－FU)前體藥物，口服經(jīng)胃腸道吸收，體內(nèi)在酶的作用下轉(zhuǎn)化為5－FU發(fā)揮作用。HFS為手掌－足底感覺遲鈍或化療引起肢端紅斑，是卡培他濱片常見的劑量限制性ADR。據(jù)報道，僅用卡培他濱化療的患者中，43%～71%的患者存在不同程度的HFS，發(fā)生3級以上HFS的比例為10%～17%[1，3]。HFS的危險因素包括卡培他濱片劑量、女性和影響藥物代謝的遺傳變異。根據(jù)NCI－CTCAE，將HFS歸類為皮膚和皮下組織障礙項(xiàng)下，除了感覺異常，通常有皮膚改變或皮炎，如局部可見明顯的邊界清楚掌跖紅斑和水腫，指甲可見色素沉著，病情進(jìn)一步發(fā)展，局部紅斑發(fā)展為水泡，繼而脫屑、糜爛、潰爛。

西妥昔單抗為表皮生長因子受體抑制劑，可引起皮膚毒性反應(yīng)，主要表現(xiàn)為痤瘡樣疹(彌漫性丘疹膿皰性痤瘡樣疹)，可見于2／3以上使用任何這些藥物的患者，僅5%～10%的患者很嚴(yán)重[4]，由發(fā)紅的毛囊為基礎(chǔ)的丘疹和膿皰構(gòu)成，通常無粉刺。痤瘡樣疹通常有劑量依賴性，早期出現(xiàn)，多于治療1周內(nèi)發(fā)生。皮損通常發(fā)生于面部、軀干和四肢，不累及手掌和足底，還可能存在毛囊間皮膚脫屑，1／3的患者皮疹伴有顯著瘙癢[5]。

該例患者臨床表現(xiàn)上，初期僅為手足皮膚干燥，色素沉著，后加重為手足皮膚可見多處蛻皮，嚴(yán)重的紅腫龜裂伴疼痛，行走受限。皮損僅累及手掌和足底，未出現(xiàn)使用西妥昔單抗常見的面部、軀干和四肢的痤瘡樣疹。癥狀發(fā)生時，患者的氟尿嘧啶累積劑量為16.8 g（10.98 g／m2），卡培他濱的累積劑量為126 g（82.35 g／m2）。癥狀發(fā)生時間為開始西妥昔單抗＋雷替曲塞＋卡培他濱治療后的2.5個月，更符合卡培他濱片所致HFS的特點(diǎn)。因此，該患者癥狀為卡培他濱片引起的HFS。

4.2 卡培他濱致HFS機(jī)制

HFS是化療藥物常見劑量限制性毒性反應(yīng)之一。1974年，ZUEHLKE[6]首次報道了1例接受米托坦治療的患者出現(xiàn)HFS。HFS的病理改變?yōu)榛捉腔?xì)胞空泡變性、真皮血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤、凋亡角化細(xì)胞、真皮水腫，癥狀表現(xiàn)為手足麻木、感覺異常、麻刺感、皮膚腫脹或紅斑、脫屑、水泡或嚴(yán)重疼痛。目前，卡培他濱片引起HFS的機(jī)制尚不明確，可能包括以下4個方面。

1)環(huán)氧合酶（COX）炎性反應(yīng)：大多數(shù)臨床醫(yī)師認(rèn)為，HFS是一種由COX－2在手掌和足底過度表達(dá)介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，由卡培他濱或其代謝物直接或間接觸發(fā)[7－8]。顯微鏡下觀察HFS組織，發(fā)現(xiàn)全身白細(xì)胞浸潤、血管擴(kuò)張、水腫[9]。但直接證據(jù)有限，大多數(shù)臨床試驗(yàn)為小規(guī)模單中心研究，故需要大規(guī)模多中心臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

2)卡培他濱及其代謝產(chǎn)物累積：卡培他濱或其代謝物是否直接或間接引發(fā)炎性反應(yīng)尚不清楚；皮膚中代謝物的累積可能是HFS發(fā)生的原因，但卡培他濱代謝物的血漿濃度與HFS的發(fā)生或嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)性。大多數(shù)臨床醫(yī)師認(rèn)為，HFS由手足炎癥引起，可能由卡培他濱或卡培他濱的代謝物引起[10]。卡培他濱引起的HFS可能通過激活半胱天冬酶依賴的凋亡通路，減少角質(zhì)細(xì)胞數(shù)量，刺激細(xì)胞線粒體功能障礙而形成的[8]?？ㄅ嗨麨I相關(guān)的HFS毒性代謝物尚不清楚，藥物活性代謝產(chǎn)物在卡培他濱的HFS中起關(guān)鍵作用[11－13]。但仍需進(jìn)行大規(guī)模研究，探索HFS的生物標(biāo)志物，為卡培他濱個體化治療提供依據(jù)。

3)參與代謝和吸收的酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體：HFS可能與卡培他濱代謝和吸收的酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性有關(guān)，但很難確定引起HFS確切的酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體?？ㄅ嗨麨I代謝酶活性的表達(dá)差異及基因多態(tài)性在藥物療效和ADR方面扮演著重要角色，尤其是胞苷脫氨酶（CDA）、羧酸酯酶（CES）、胸苷磷酸化酶（TPase）、二氫嘧啶脫氫酶（DPYD）、胸苷酸合成酶（TYMS）、亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）的基因多態(tài)性與HFS的關(guān)系被廣泛研究，并取得了一定進(jìn)展[14－15]。盡管目前可對整個DPYD和TYMS進(jìn)行基因測序，但仍不適用于臨床[15]。越來越多的證據(jù)表明，黃種人患者與白種人患者相比，在接受基于氟尿嘧啶或卡培他濱的治療時，嚴(yán)重ADR的發(fā)生率更低，可能的原因是膳食中葉酸攝入量和藥物基因組學(xué)的差異。一項(xiàng)關(guān)于HFS預(yù)測因子的RCT結(jié)果顯示，血漿和紅細(xì)胞中的葉酸水平對HFS的發(fā)生具有預(yù)測作用，且在全基因組測序結(jié)果中，篩查出了300個可能預(yù)測HFS發(fā)生的基因變異[16]。

4)角質(zhì)細(xì)胞毒性反應(yīng)：人皮膚角質(zhì)細(xì)胞表達(dá)多種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和代謝酶，為包括治療藥物、有機(jī)溶劑和致癌物在內(nèi)的一系列外來物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化提供了積極的外排和吸收能力。生物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)被認(rèn)為是人類皮膚的第二個屏障功能，皮膚中的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體可能在決定細(xì)胞內(nèi)藥物濃度和代謝產(chǎn)物方面起著至關(guān)重要的作用[17]?，F(xiàn)有研究主要集中在卡培他濱及其代謝產(chǎn)物對角質(zhì)細(xì)胞的毒性反應(yīng)上，對其在皮膚中代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)的研究較少。

4.3 HFS防治

預(yù)防措施是治療策略的核心。一項(xiàng)大型前瞻性RCT[18]發(fā)現(xiàn)，每天使用3次尿素乳膏可有效預(yù)防輕度至中度HFS的發(fā)生。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)納入了152例采用卡培他濱治療胃腸道癌癥或乳腺癌的患者，比較了每日3次、持續(xù)6周使用10%外用尿素乳膏與含抗氧化劑的外用潤膚劑預(yù)防HFS的效果，結(jié)果外用尿素乳膏組的HFS發(fā)生率低于含抗氧化劑的潤膚劑組（22%比40%），兩組患者的HFS嚴(yán)重程度相近[19]。另一項(xiàng)前瞻性RCT[20]結(jié)果顯示，與安慰劑相比，手掌和足底止汗劑的應(yīng)用可顯著降低HFS的發(fā)病率。盡管沒有證據(jù)支持，其他預(yù)防措施也被推薦，包括避免熱水洗澡、劇烈運(yùn)動，以及在服藥期間避免穿緊身衣服和鞋子[21]。

有效的藥物干預(yù)是研究的熱點(diǎn)。盡管目前的數(shù)據(jù)還不夠充分，地塞米松在治療多柔比星引起的HFS中顯示出應(yīng)用前景[22－24]。一項(xiàng)Ⅲ期前瞻性RCT[25]研究了塞來昔布治療卡培他濱誘導(dǎo)的HFS的效果，治療組中1級和2級HFS的發(fā)生率顯著降低?？赡艿脑蚴蔷植克幬锿ㄟ^COX介導(dǎo)的炎性反應(yīng)引起血管損傷。1篇納入140項(xiàng)研究的Meta分析[26]顯示，口服塞來昔布（每次200～400 mg，每日2次，持續(xù)12～18周）可顯著降低中至重度（2級和3級）HFS的風(fēng)險[OR＝0.37，95%CI(0.19，0.71）]。然而，長期使用塞來昔布可能引起心血管ADR和上消化道出血風(fēng)險。因此，使用塞來昔布預(yù)防HFS的獲益－風(fēng)險比并不高。由于發(fā)現(xiàn)HFS類似于由維生素B6（吡哆醇）缺乏癥引起的一種大鼠疾?。ㄖ送矗?，卡培他濱相關(guān)的HFS常用維生素B6（每日劑量100～300 mg）進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療。但維生素B6的用途尚不明確。CORRIE等[27]進(jìn)行的一項(xiàng)RCT發(fā)現(xiàn)，維生素B6可降低卡培他濱誘導(dǎo)的3／4級HFS發(fā)生率。但另外2項(xiàng)前瞻性RCT[16，28]發(fā)現(xiàn)，維生素B6在預(yù)防卡培他濱相關(guān)HFS方面無任何益處，對于安慰劑組中發(fā)生2／3級HFS后接受非盲維生素B6治療的患者，并未改善癥狀。2篇Meta分析[26，29]得出結(jié)論，證據(jù)不足以推薦使用維生素B6預(yù)防化療誘導(dǎo)的HFS。因此，在獲得更多高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)前，不推薦使用維生素B6來預(yù)防HFS。對HFS最有效的治療是暫停用藥或調(diào)整劑量，癥狀通常在1～2周內(nèi)改善。治療的主要目的是控制癥狀，支持性措施包括局部皮質(zhì)類固醇抗炎，護(hù)理糜爛和潰瘍的傷口，以防止感染，局部角質(zhì)軟化劑減少角化過度，經(jīng)常使用潤膚劑，控制疼痛[25]。有限的證據(jù)證明，局部應(yīng)用二甲基亞砜、尼古丁貼片，口服維生素E和細(xì)胞保護(hù)劑安磷汀可能對HFS有效[22]；化療過程中在腕部或踝部放置冰袋局部冰敷可能有幫助，因?yàn)闇p少了手足部的血流量。但都還需要進(jìn)一步的前瞻性隨機(jī)研究進(jìn)行驗(yàn)證。

4.4 小結(jié)

HFS是卡培他濱常見ADR，若不及時處理，可影響患者日常生活，尤其是發(fā)生濕疹脫皮、起泡、劇痛或潰瘍時。HFS的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，尚無指南推薦有效的HFS防治策略。在缺乏具體證據(jù)的情況下，大多數(shù)專家小組建議將減少劑量或推遲治療作為主要治療策略[6]。對于經(jīng)歷2／3級HFS的患者，建議中斷治療，直到癥狀緩解至1級或更低；對于出現(xiàn)嚴(yán)重HFS的患者，在后續(xù)使用卡培他濱時應(yīng)減少劑量。除了減量和中斷治療外，支持性治療也有助于減輕癥狀。目前臨床HFS的主要預(yù)防措施有使用局部軟膏、皮質(zhì)類固醇、尼古丁貼片、COX－2抑制劑等。臨床藥師協(xié)助醫(yī)師鑒別抗腫瘤藥物ADR及分級，運(yùn)用循證藥學(xué)方法，積極開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)及用藥教育，并結(jié)合患者的具體情況，推薦了個體化的藥物調(diào)整方案，最終確?；颊呋煼桨傅捻樌M(jìn)行。