張 磊，曹涵博，趙馨韻，楊曉莉△

（1.陜西省藥品監(jiān)督管理局，陜西 西安710065；2.陜西省食品藥品檢驗(yàn)研究院，陜西 西安710065；3.國家藥品監(jiān)督管理局藥品微生物檢測技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 西安710065；4.西安高浩物業(yè)管理有限公司，陜西西安710065）

醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑是指醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)本單位臨床、科研及特殊需要，經(jīng)批準(zhǔn)而配制、生產(chǎn)的且市場上未供應(yīng)的固定處方制劑。醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑作為市場上藥品的一種特殊補(bǔ)充形式，已成為臨床用藥的有益補(bǔ)充。因其制劑規(guī)模小、成本低廉、針對性強(qiáng)，在臨床受到醫(yī)師和患者的一致好評，發(fā)揮著保證臨床醫(yī)療需要、彌補(bǔ)市場藥品不足、促進(jìn)新藥開發(fā)和衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展等重要作用。但其具有劑型、規(guī)格、品種、批次多而小等特點(diǎn)，給藥物本身的監(jiān)管帶來了一定困難[1]。藥品的生產(chǎn)是以工序?yàn)榛A(chǔ)的一系列過程，制劑的質(zhì)量管理應(yīng)從物料、設(shè)備、人員、方法、環(huán)境等環(huán)節(jié)上進(jìn)行把控[2]。本研究中分析了陜西省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的發(fā)展現(xiàn)狀及趨勢，并針對存在的問題提出了相應(yīng)建議，以提高醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的管理水平?，F(xiàn)報道如下。

1 發(fā)展現(xiàn)狀及趨勢

根據(jù)原陜西省食品藥品監(jiān)督管理局2020年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，目前，全省擁有醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊品種的醫(yī)療機(jī)構(gòu)共96家，持有醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證的單位60家，共有1 619個醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑批準(zhǔn)文號。其中，中藥醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑批準(zhǔn)文號占52.32%（847／1 619），化學(xué)藥品醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑批準(zhǔn)文號占47.68%（772／1 619）。2014年至2019年，新注冊品種數(shù)分別為33，17，24，17，14，6個；再注冊品種數(shù)分別為27，107，253，68，91，18個。詳見圖1。由于2017年部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)搬遷，醫(yī)療機(jī)構(gòu)持有證書但未生產(chǎn)制劑，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑品種到期，申請注銷制劑批準(zhǔn)文號及醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)部管理人員與工作人員工作變動等因素，造成2018年起全省醫(yī)療機(jī)構(gòu)再注冊品種數(shù)出現(xiàn)下滑趨勢，且醫(yī)療機(jī)構(gòu)新注冊品種近幾年來整體呈平穩(wěn)且輕微下降趨勢。統(tǒng)計截至2020年12月31日醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證換發(fā)后的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在持有醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證的單位36家，申請延期的6家。此外，隨著市場經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展，陜西省藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)在大規(guī)模換證期間，原料藥價格大幅上漲，使利潤空間本就薄弱的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的生產(chǎn)與發(fā)展受到一定沖擊[3]。

圖1 2014年至2019年陜西省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊品種數(shù)量Fig.1 Registered varieties of pharmaceutical preparations dispensed by medical institutions in Shaanxi Province from 2014 to 2019

根據(jù)《陜西省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑技術(shù)審評規(guī)程》，將醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑主要分為中藥制劑與化學(xué)藥品制劑兩大類。

1）中藥制劑管理。醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑體現(xiàn)了我國中草藥獨(dú)特的治療優(yōu)勢，為患者提供了價廉、有效的治療體驗(yàn)，還為我國的新藥研發(fā)提供了豐富的制劑學(xué)資源[4]。根據(jù)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊管理辦法（試行）》《關(guān)于印發(fā)加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑管理的意見》（國中醫(yī)藥醫(yī)政發(fā)〔2010〕39號）[5]文件，目前對醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑實(shí)行的鼓勵政策主要包括：(1)免報政策；(2)允許委托配制；(3)明確了不納入醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑管理的幾種情況；(4)明確了允許制劑調(diào)劑的情形。雖然《中華人民共和國中醫(yī)藥法》[6]的頒布鼓勵研發(fā)和生產(chǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑[4]，但目前全省醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑中新制劑的申報數(shù)量依舊不高，注冊數(shù)量也呈下滑趨勢。

2）化學(xué)藥品制劑管理。醫(yī)療機(jī)構(gòu)化學(xué)藥品制劑多以有效期短、臨床用量小而又確有需求的制劑品種為主。其現(xiàn)行政策同中藥制劑稍有不同：(1)與中藥制劑的免報政策不同；(2)能申請注冊注射劑；(3)不允許委托配制[7]。隨著市場用藥需求及各藥企藥品生產(chǎn)能力的提升，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑中一些品種已逐漸被上市藥品替代，臨床注射劑用藥風(fēng)險較高，而醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑室人員安排、儀器設(shè)備、工藝水平等方面均相對落后[8－9]，在制劑再注冊、更換許可證、監(jiān)督檢查等工作中，監(jiān)管部門需對醫(yī)療機(jī)構(gòu)的化學(xué)藥品制劑實(shí)行嚴(yán)格管理，特別是注射劑品種，確保臨床用藥安全。

2 存在的問題

2.1 注冊申報管理方面

相關(guān)管理法規(guī)較陳舊：隨著科技的發(fā)展、醫(yī)院臨床需求及制藥企業(yè)藥物的研發(fā)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的研發(fā)與生產(chǎn)發(fā)生了一些變化，以前的管理法規(guī)由于頒布施行較早，其管理理念與人民日益增長的對身體健康的預(yù)防和治療要求不相適應(yīng)，亟需建立與我省醫(yī)療資源、科技相當(dāng)，能滿足臨床用藥質(zhì)量和多元化需求的發(fā)展規(guī)范，為打造秦藥品牌的影響力奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

注冊申報工作較煩瑣：醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑申報是一項(xiàng)專業(yè)性極強(qiáng)的工作，對醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑負(fù)責(zé)人及監(jiān)管部門負(fù)責(zé)人的知識背景均有較高要求，監(jiān)管部門人員由于專業(yè)限制，對制劑申報缺乏必要的了解；且醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑室與監(jiān)管部門的溝通交流較少，對制劑相關(guān)質(zhì)量規(guī)范等內(nèi)容缺乏全面認(rèn)識，使申報材料準(zhǔn)備不充分，導(dǎo)致制劑審批不過關(guān)，延長審批周期或直接導(dǎo)致審批不通過，造成人力、物力浪費(fèi)。

同一品種在不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)不同：根據(jù)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊管理辦法》，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)可根據(jù)所在單位的臨床需求申報制劑，易造成不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)的相同品種化學(xué)藥品制劑注冊申報所依據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)不同。如某些醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)《中國醫(yī)院制劑規(guī)范》生產(chǎn)，而另有醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)《陜西省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑技術(shù)審評規(guī)程》生產(chǎn)，2個“規(guī)范”均符合規(guī)定，合理且合法，但制劑處方、制法及檢驗(yàn)方法均存在差異，易引起混淆，對醫(yī)師及患者造成誤導(dǎo)。

2.2 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制方面

多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制品種減少：醫(yī)療機(jī)構(gòu)體制改革后，公立醫(yī)院獲得的國家財政撥款相對不足，大部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的生產(chǎn)經(jīng)費(fèi)需自籌，而民營醫(yī)療機(jī)構(gòu)等則需完全自籌，導(dǎo)致醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制品種減少。其原因可能為：(1)監(jiān)管部門對醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的監(jiān)管力度加強(qiáng)。自2005年8月起實(shí)施的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊管理辦法》[10]對醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的種類作了詳細(xì)規(guī)定[11]。(2)醫(yī)療機(jī)構(gòu)某些制劑品種不斷被藥企的產(chǎn)品替代。如各醫(yī)療機(jī)構(gòu)配制的輸液劑和較小容量的注射劑，目前均已不再適合醫(yī)院制劑室配制；含抗生素的滴眼劑和滴鼻劑等在市場上已出現(xiàn)較多替代品。(3)相對于制藥企業(yè)生產(chǎn)的藥品而言，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的售出途徑與范圍過于單一[12]。

多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑室規(guī)模小、條件差：通過日常監(jiān)管檢查和對部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的調(diào)研情況來看，我省80%醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制的生產(chǎn)環(huán)境及檢驗(yàn)條件均較差，制劑室人員分配嚴(yán)重不足(占藥學(xué)部總?cè)藬?shù)的10%)，質(zhì)量管理理念落后，質(zhì)量風(fēng)險管控能力不夠，制劑質(zhì)量存在較大風(fēng)險隱患，制劑生產(chǎn)、研發(fā)和二次開發(fā)能力低下[13]。主要體現(xiàn)在以下方面：(1)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑室中具有專業(yè)背景知識的人才儲備嚴(yán)重不足[14]；(2)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑檢測工作不到位，據(jù)調(diào)查，近三成醫(yī)療機(jī)構(gòu)反饋儀器設(shè)備難以滿足日常檢驗(yàn)工作；(3)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑室對原輔料質(zhì)量的把控不到位。

3 建議

3.1 加大注冊申報管理力度

盡快出臺醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑有關(guān)管理規(guī)定：現(xiàn)行的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》發(fā)布于2001年3月13日，制定和執(zhí)行時間均較早，與現(xiàn)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》相關(guān)內(nèi)容差距較大。應(yīng)根據(jù)現(xiàn)行法律法規(guī)，結(jié)合全省實(shí)際情況，盡快出臺醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑有關(guān)管理規(guī)定，如《陜西省區(qū)域醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制中心評定指導(dǎo)原則》等方案，滿足醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制機(jī)構(gòu)在廠房建設(shè)、設(shè)施設(shè)備選型維護(hù)、生產(chǎn)過程管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證能力達(dá)到配制生產(chǎn)質(zhì)量管理理念的需要。同時，監(jiān)管方在抽檢時應(yīng)有針對性地抽樣，在堅(jiān)持批批制劑必檢的情況下，還應(yīng)具體檢查制劑生產(chǎn)中較薄弱的環(huán)節(jié)。

優(yōu)化注冊申報工作流程：監(jiān)管部門對醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑室藥品文號備案進(jìn)行前期介入，對規(guī)模較小、生產(chǎn)劑型較少、設(shè)施較陳舊、人員力量不足的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，建議不予增加備案品種和劑型范圍，委托設(shè)備更先進(jìn)、人員配備更充足的企業(yè)或廠區(qū)進(jìn)行生產(chǎn)；對規(guī)模小、配制品種少的醫(yī)療機(jī)構(gòu)原則上不予設(shè)立制劑室，建議實(shí)施委托配制。從源頭把控醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的質(zhì)量，對醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊申報工作給予幫助，同時減少監(jiān)管部門和醫(yī)療機(jī)構(gòu)的工作量。

統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)并適當(dāng)調(diào)整：全省各地市監(jiān)管部門在制訂相關(guān)文件、醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑管理辦法或法規(guī)時，要緊貼《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊管理辦法》，盡可能統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床現(xiàn)狀及制劑配制等的動態(tài)變化情況，針對臨床特別需求的部分適當(dāng)調(diào)整。

3.2 促進(jìn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑進(jìn)一步發(fā)展

改善醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制品種減少的現(xiàn)狀：一般醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑源于本醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床需求，自產(chǎn)自銷，但受經(jīng)費(fèi)、場地等歷史遺留問題的限制，制劑室的整體配制還是與《優(yōu)良藥房工作規(guī)范》的要求存在差距，可從以下兩方面改善這一現(xiàn)狀：(1)監(jiān)管部門在日常管理工作中可協(xié)調(diào)醫(yī)療機(jī)構(gòu)與企業(yè)或符合生產(chǎn)條件的廠方合作，使醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑能在達(dá)到要求的場地委托生產(chǎn)，減少醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑生產(chǎn)設(shè)備資金的投入；(2)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑室必須探索出一條適合自身特點(diǎn)和發(fā)展規(guī)律的“產(chǎn)、學(xué)、研、用”系統(tǒng)性較強(qiáng)的產(chǎn)業(yè)鏈，提高自身科研水平，組織申報省、廳、國家級課題，獲取科研課題基金資助，提高醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑在患者中的口碑，從而提高其市場份額。

擴(kuò)大醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑室的發(fā)展規(guī)模和提高制劑質(zhì)量：(1)隨著市場需求的發(fā)展，需從根本上提高醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的質(zhì)量，必須將培養(yǎng)制劑人才放在首位，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)大力引進(jìn)專業(yè)背景相符的高學(xué)歷人才，提升科研水平，研發(fā)出更多適應(yīng)臨床和市場需求的有效制劑。(2)配制制劑的質(zhì)量與檢驗(yàn)條件應(yīng)緊密結(jié)合，適當(dāng)配備必要的儀器設(shè)備，使制劑的質(zhì)量安全、可控。(3)制劑原輔料的質(zhì)量與制劑成品的質(zhì)量息息相關(guān)，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)務(wù)必確保采購的原輔料完全符合國家用藥標(biāo)準(zhǔn)。(4)在制劑生產(chǎn)工藝的各個環(huán)節(jié)，均需以《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》為標(biāo)準(zhǔn)，要求工作人員按規(guī)范施行各項(xiàng)工作，應(yīng)制訂嚴(yán)格的制劑質(zhì)量檢測和質(zhì)保體系，并成立制劑質(zhì)量監(jiān)測小組，不斷提高制劑質(zhì)量監(jiān)管水平。