王 剛 盧慶威 李夢(mèng)虎 劉振斌 王 軍 雷章成 牛 力 范子軒 關(guān)房房

天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院/國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心瘡瘍及周圍血管外科，天津 300193

糖尿病足是糖尿病患者嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥之一，是由下肢血管病變和局部神經(jīng)異常所致的踝關(guān)節(jié)以遠(yuǎn)皮膚感染、潰瘍和（或）深層組織破壞[1]。糖尿病足治療時(shí)間長、難度大、費(fèi)用高，給患者及家庭帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)，并且其截肢率高，截肢后的1年內(nèi)復(fù)發(fā)率達(dá)40%，3年和5年內(nèi)復(fù)發(fā)率分別為60%和65%[2]。近年來，脛骨橫向骨搬移（tibia transverse transport，TTT）技術(shù)治療糖尿病足受到廣泛關(guān)注[3]，該項(xiàng)技術(shù)在張力-應(yīng)力法則作用下，使組織再生能力被激活，可促進(jìn)血管生成，改善組織循環(huán)。本研究通過對(duì)近年來文獻(xiàn)報(bào)道的TTT治療糖尿病足的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和隊(duì)列研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以了解該治療方案的客觀性和臨床應(yīng)用現(xiàn)狀，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

主題詞與自由詞相結(jié)合，系統(tǒng)檢測(cè)中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、Cochrane 圖書館及中國臨床注冊(cè)中心等，檢索時(shí)間為建庫至2020年10月22日。中文檢測(cè)詞為“糖尿病足”“脛骨橫向骨搬移”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”“隊(duì)列研究”。英文檢索詞為“diabetic foot” “tibia transverse transport”“randomized controlled trial” “cohort study” 。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）中英文文獻(xiàn)；（2）糖尿病足確診患者，Wagner分級(jí)為2級(jí)及以上；（3）研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和隊(duì)列研究；（4）試驗(yàn)組采取TTT治療，對(duì)照組采取其他常規(guī)治療，兩組患者需接受同等條件的基礎(chǔ)治療；（5）主要研究指標(biāo)包括疼痛評(píng)分、足溫、踝肱指數(shù)（ankle brachial index，ABI）、愈合時(shí)間等。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病例報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、綜述、會(huì)議論文及系統(tǒng)評(píng)價(jià)等文獻(xiàn)；（2）無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；（3）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（4）非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.3 資料提取

由兩名研究人員單獨(dú)檢索數(shù)據(jù)，嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)分別進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，若遇分歧，則交由第三位作者判定。采用資料提取表收集相關(guān)資料，如研究者、發(fā)表年份、試驗(yàn)方法、干預(yù)措施、主要研究指標(biāo)等。采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng) 用RevMan5.3和Stata14.0軟件進(jìn) 行Meta分 析，根據(jù)不同的數(shù)據(jù)類型采用合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析和結(jié)果描述。計(jì)算I2統(tǒng)計(jì)量對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性評(píng)價(jià)，若I2＜50%，P＞0.1時(shí)，納入研究無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)I2≥50%，P＜0.1時(shí)，各研究間存在顯著異質(zhì)性，利用亞組分析、敏感性分析、Meta回歸等分析異質(zhì)性原因。若無原因，其異質(zhì)性在可接受范圍內(nèi)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。若明確原因，必要時(shí)剔除異質(zhì)性顯著且對(duì)結(jié)果影響較大的文獻(xiàn)再次進(jìn)行效應(yīng)量的合并分析。若檢測(cè)指標(biāo)的測(cè)量工具相同，連續(xù)性變量采用均數(shù)差（mean difference，MD）及其95%CI為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量；若測(cè)量工具不同，則以標(biāo)準(zhǔn)化均值差（standardized mean difference，SMD）及其95%CI為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，使用Egger法分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索文獻(xiàn)10篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得7篇。通過閱讀摘要及全文后剔除3篇。最終納入文獻(xiàn)4篇[4-7]，無英文文獻(xiàn)。

2.2 納入文獻(xiàn)基本信息

4篇文獻(xiàn)中，試驗(yàn)組116例，對(duì)照組116例，共232例，均為國內(nèi)作者，文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為2018—2019年；患者、TTT手術(shù)操作步驟相同，具備同質(zhì)性。（表1）

表1 4篇納入文獻(xiàn)基本信息

2.3 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，以RevMan5.3軟件對(duì)最終納入研究的文獻(xiàn)制作出偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖（圖1A~B），其中3篇文獻(xiàn)滿足評(píng)分項(xiàng)目中的4項(xiàng)，等級(jí)達(dá)到A級(jí)，為低度偏倚。1篇文獻(xiàn)滿足評(píng)分項(xiàng)目中的3項(xiàng)，等級(jí)達(dá)到B級(jí)，為中度偏倚。

圖1 4篇納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 疼痛評(píng)分

2項(xiàng)研究[5,7]提供了治療前后患者疼痛評(píng)分情況，均采用視覺模擬評(píng)分法。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2＝0%，P＝0.89，提示各文獻(xiàn)研究間的異質(zhì)性不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。試驗(yàn)組治療后患肢疼痛評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD＝－1.15，95%CI：－1.38~－0.92，P＜0.01）。（圖2）

圖2 治療前后疼痛評(píng)分森林圖

2.4.2 足溫

2項(xiàng)研究[5,7]記錄了治療前后患者足溫變化情況，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2＝97%，P＜0.1，各研究間存在明顯異質(zhì)性，分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因可能與隨訪時(shí)間長短不同有關(guān)，且考慮納入文獻(xiàn)過少，異質(zhì)性顯著，故放棄治療前后足溫的Meta分析，后期會(huì)納入更多文獻(xiàn)進(jìn)行分析。（圖3）

圖3 治療前后足溫森林圖

2.4.3 ABI

2項(xiàng)研究[6-7]提供了治療前后患者ABI情況。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2＝0%，P＝0.65，提示各文獻(xiàn)研究間的異質(zhì)性不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。試驗(yàn)組治療后ABI改善情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD＝0.09，95%CI：0.04~0.14，P＜0.01）。（圖4）

2.4.4 潰瘍愈合時(shí)間

3項(xiàng)研究[4-6]提供了治療前后患者潰瘍愈合情況，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2＝98%，P＜0.01，提示各文獻(xiàn)研究間的存在高度異質(zhì)性，進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn)馬敬偉等[4]的文獻(xiàn)存在顯著異質(zhì)性，異質(zhì)性來源為單位不同所致，且該組研究中的樣本量45例，明顯多于其他兩組，易對(duì)結(jié)果造成影響，剔除后經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2＝0%，P＝0.41，提示剩余研究間無顯著異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型再次進(jìn)行效應(yīng)量合并，分析發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組治療后創(chuàng)面愈合時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD＝－0.84，95%CI：－1.30~－0.39，P＝0.0003）。（圖5）

圖4 治療前后ABI森林圖

圖5 潰瘍愈合時(shí)間森林圖

2.5 發(fā)表偏倚

本研究以Stata14.0軟件采用Egger法進(jìn)行偏倚檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，疼痛評(píng)分：P＝1.00，踝肱指數(shù)：P＝1.00，愈合時(shí)間：P＝0.296，均＞0.1，統(tǒng)計(jì)學(xué)上不存在明顯發(fā)表偏倚。但因本研究納入文獻(xiàn)過少，發(fā)表偏倚不可避免。

3 討論

糖尿病繼發(fā)足部潰瘍的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率均較高，Wagner 3級(jí)以上的糖尿病足患者總截肢率達(dá)19.03%，截肢術(shù)后5年的病死率達(dá)70%[8]。糖尿病足潰瘍的治療一直是臨床上的難題，內(nèi)科治療主要目的包括積極控制血糖、預(yù)防和控制抗生素、治療基礎(chǔ)疾病、改善下肢微循環(huán)及營養(yǎng)狀況等。外科治療主要包括常規(guī)換藥、敷料覆蓋、生長因子、高壓氧療、生物清創(chuàng)、外科清創(chuàng)、負(fù)壓創(chuàng)面療法（negative pressure wound therapy ，NPWT）、植皮及皮瓣移植技術(shù)、血管介入治療、截肢等[9-16]。此外，中醫(yī)理論及方藥在糖尿病足的治療中也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[17]。但糖尿病足的治療目前尚無絕對(duì)金標(biāo)準(zhǔn)，因其病史較長、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、部分患者基礎(chǔ)狀況較差，所以該病的治療應(yīng)遵循個(gè)體化方案，開展多學(xué)科協(xié)作是必然趨勢(shì)[18-19]。

TTT為糖尿病足的治療開辟新選擇，其理論基礎(chǔ)為伊利扎羅夫原理，遵循張力-應(yīng)力法則，即生物組織在持續(xù)、穩(wěn)定、緩慢的牽拉過程中，能調(diào)動(dòng)組織自然修復(fù)潛能，刺激細(xì)胞分裂、組織再生。TTT過程中能夠使骨骼及其附著的筋膜、肌肉、神經(jīng)和血管同步生長，搬移后有大量毛細(xì)血管生成，從而再次建立缺血下肢的微循環(huán)，改善血供，增加組織營養(yǎng)，減輕疼痛，促進(jìn)創(chuàng)面愈合[20-22]。血管造影和試驗(yàn)研究證據(jù)為該項(xiàng)技術(shù)在臨床上的應(yīng)用提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)[23]。

本研究通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，TTT治療糖尿病足可以有效提高ABI，減輕疼痛，縮短愈合時(shí)間。但納入研究的文獻(xiàn)均來源于國內(nèi)雜志，文獻(xiàn)質(zhì)量和雜志等級(jí)不高，以致Meta分析結(jié)果的可靠性有待進(jìn)一步考證。在文獻(xiàn)查閱及文章撰寫過程中發(fā)現(xiàn)值得思考的問題，這些問題也反映了TTT治療糖尿病足的現(xiàn)狀。主要包括：（1）在中英文數(shù)據(jù)庫中均未檢索到“tibia transverse transport”的主題詞及其自由詞。目前國內(nèi)應(yīng)用較多叫法為“脛骨橫向骨搬移”，英文多翻譯為“transverse tibial bone transport”“tibial transverse transport”等[24]，這對(duì)文獻(xiàn)的檢索造成了很大困難，表明該技術(shù)尚未廣泛推廣。（2）目前文獻(xiàn)報(bào)道該技術(shù)治療糖尿病足多為治療前后的自身對(duì)照研究，多無對(duì)照組，即便是臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但樣本量少，檢測(cè)指標(biāo)參差不齊，在并發(fā)癥及遠(yuǎn)期隨訪上報(bào)道不足，且文獻(xiàn)質(zhì)量有待進(jìn)一步提高；目前從事該項(xiàng)技術(shù)治療糖尿病足的醫(yī)療中心仍然較少，尚沒有已完成的能夠?yàn)榕R床提供高等級(jí)證據(jù)支持的多中心臨床隨機(jī)對(duì)照研究相關(guān)數(shù)據(jù)。（3）因?qū)W術(shù)背景及從事專業(yè)范圍不同，國內(nèi)學(xué)者對(duì)TTT治療糖尿病足的安全性及有效性仍持觀察甚至懷疑態(tài)度；在臨床上，糖尿病足是很多學(xué)科均會(huì)面對(duì)的一種疾病，但僅有部分骨科醫(yī)師，或從事外固定理論及實(shí)踐研究的學(xué)者能夠掌握該項(xiàng)技術(shù)，因此技術(shù)推廣較難；在糖尿病足治療指南中，TTT仍未被納入為可選擇的治療方案[25]。（4）骨搬移開始治療至拆除外固定器時(shí)間較長，有外固定器松動(dòng)、釘?shù)栏腥?、繼發(fā)骨折、骨髓炎、骨不愈合或延期愈合等風(fēng)險(xiǎn)[26]。此外，其臨床應(yīng)用對(duì)患者要求也較高，如年齡、基礎(chǔ)疾病情況、血糖控制水平、骨密度、下肢血管情況、經(jīng)濟(jì)狀況等，手術(shù)指征掌握不好可能會(huì)造成并發(fā)癥，對(duì)此，很多患者常常不能接受該治療方案。

針對(duì)以上問題，應(yīng)該繼續(xù)加強(qiáng)TTT治療糖尿病足的基礎(chǔ)研究，進(jìn)一步探討其相關(guān)機(jī)制，不斷完善和充實(shí)此項(xiàng)技術(shù)治療糖尿病足的理論基礎(chǔ)。同時(shí)，嚴(yán)格掌控指征，開展多中心的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，得到更充分的證據(jù)以促進(jìn)該項(xiàng)技術(shù)的臨床推廣，力求做到“標(biāo)準(zhǔn)化” “規(guī)范化”。加強(qiáng)各學(xué)科交流及合作，傳播思想，使除專業(yè)從事該項(xiàng)技術(shù)外的醫(yī)師更加了解并接受TTT治療糖尿病足的科學(xué)性。隨著《脛骨橫向骨搬移技術(shù)治療糖尿病足的專家共識(shí)（2020）》[3]的頒布，以及更多臨床和基礎(chǔ)研究的投入，相信更多的臨床醫(yī)師會(huì)逐漸加深對(duì)該治療方案的認(rèn)識(shí)和體會(huì)。而TTT治療糖尿病足近遠(yuǎn)期療效及安全性的穩(wěn)定性仍需臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。