黃麗麗 李梅君

【摘要】原發(fā)性睪丸淋巴瘤（PTL）是一種少見的淋巴瘤亞群，預(yù)后差且無法治愈。最常見的是彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤。在較晚期，PTL有擴(kuò)散到全身結(jié)外部位的傾向，如對側(cè)睪丸和中樞神經(jīng)系統(tǒng);然而，鼻部復(fù)發(fā)是相當(dāng)罕見的。在此，我們提出一例以前未見過的鼻部復(fù)發(fā)的PTL病例。

【關(guān)鍵詞】睪丸淋巴瘤;大B細(xì)胞淋巴瘤;鼻部轉(zhuǎn)移

【中圖分類號(hào)】R733 ?【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ? 【文章編號(hào)】2026-5328（2021）01-019-04

PTL占原發(fā)性睪丸淋巴瘤的80-98%，約占所有非霍奇金淋巴瘤的1%。它最常見于50-60歲的>老年人。PTL患者的無進(jìn)展生存期（PFS）為49個(gè)月，中位OS為96個(gè)月，5年獨(dú)占生存期為60.2%。然而，血睪丸屏障和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)阻礙了許多有效的治療方式。因此，原發(fā)性睪丸淋巴瘤仍被認(rèn)為預(yù)后不良，無法治愈。睪丸的NHL可能與結(jié)外參與有關(guān)。

1.個(gè)案報(bào)告

患者報(bào)告右睪丸增大2個(gè)多月，10天前疼痛加重;他于2019年5月13日住院。確診右側(cè)睪丸有一個(gè)5.3*3.3*3.5 cm的陰囊腫塊。該腫塊被懷疑為惡性睪丸腫瘤。病人接受睪丸切除術(shù)并切除腫塊。病理活檢結(jié)果與GCB型彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤一致。免疫組化顯示腫瘤為CD3-、CD10+、CD20+、CD56-、GRB-、Pax5 +、BCL2 +，Ki67 +約占80%（圖1-2）。建議評估BCL2、BCL6和MYC基因重排，以確定腫塊是雙重或三重打擊淋巴瘤。但患者拒絕接受進(jìn)一步檢查，并轉(zhuǎn)到我院接受進(jìn)一步治療。右頭、臉麻木腫脹疼痛3個(gè)月，病情加重，視力模糊偏斜1個(gè)月?；颊呓邮芰祟^部磁共振成像（MRI）和增強(qiáng)CT掃描。前者顯示淋巴瘤沒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的證據(jù)。雙側(cè)上頜竇、篩竇、蝶竇炎癥;右下鼻甲肥大;鼻中隔輕度偏曲。后者提示鼻竇炎，左側(cè)耳咽管和下鼻甲肥大。隨后，患者在耳鼻喉科接受電子內(nèi)窺鏡檢查，結(jié)果顯示在鼻竇前部有一個(gè)非光滑的腫瘤（血供豐富），并延伸至右鼻腔后端及鼻中隔后端。侵入鼻咽尖后壁及左鼻腔后端（圖3）。病理分析顯示（右下鼻甲）彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤。免疫組化提示CK（上皮細(xì)胞+）、CyclinD1（-）、BCL-6（約70%+），MUM1（約50%+），CD30（-）， Ki-67（約80%），CD3（少數(shù)細(xì)胞+），CD20（擴(kuò)散+），pax-5（擴(kuò)散+），BCL-2（+），CD21（-），CD10（約50%+）、CD23（-）、CD5（少數(shù)細(xì)胞+）、EBV（-）（圖4）。超聲檢查示雙側(cè)腹股溝、腋窩、頸部淋巴結(jié)腫大。乳酸脫氫酶水平為131iu /L。他接受了7個(gè)周期的R-CHOP化療和4次鞘內(nèi)注射。經(jīng)過2期化療，患者臨床癥狀略有改善，無不良副作用，但頭部和面部左側(cè)開始出現(xiàn)麻木疼痛，腹股溝淋巴結(jié)未縮小，腋窩和頸部淋巴結(jié)明顯減少?；颊呓?jīng)4個(gè)療程治療后，左側(cè)頭面部仍有麻木腫脹，腹股溝、腋窩、頸部淋巴結(jié)明顯增大。考慮到治療無效或病情進(jìn)展，患者靜脈注射高劑量MTX 5 g/m2，聯(lián)合化療利妥昔單抗。在治療期間，他的轉(zhuǎn)氨酶2比正常水平高出1倍。在完成兩次鞘內(nèi)注射2個(gè)月后，患者出現(xiàn)左上眼瞼下垂，只留下間隙，明顯腰痛。整個(gè)身體都處于惡病質(zhì)的狀態(tài)。體格檢查發(fā)現(xiàn)左眼有瞳孔不等長及反射遲緩。眼眶及顱腦CT檢查未見明顯異常，眼底檢查示雙眼玻璃體混濁。腰椎MRI增強(qiáng)掃描顯示部分腰椎間盤T2W1信號(hào)減弱，腰椎間盤3-4椎間盤向后延伸超過椎體后緣。注射GD-DTPA后，雙側(cè)神經(jīng)根區(qū)和馬尾神經(jīng)明顯增強(qiáng)，未排除淋巴瘤脊髓播散（圖5-6）。由于考慮到患者的經(jīng)濟(jì)狀況，未進(jìn)行正電子發(fā)射斷層攝影（PET）/CT、腰椎穿刺、FISH等基因檢測。雖然沒有進(jìn)行徹底的系統(tǒng)評估，但臨床癥狀表明復(fù)發(fā)。因?yàn)樯窠?jīng)系統(tǒng)快速退化和對側(cè)睪丸受累。根據(jù)預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤復(fù)發(fā)指南，給予高劑量甲氨蝶呤鞘內(nèi)化療（5mg/m2）。然而，沒有進(jìn)行預(yù)防性陰囊照射。大劑量甲氨蝶呤兩個(gè)周期治療均未取得療效，且患者的身體耐力也使其無法再進(jìn)行周期治療。因此，我們將治療方案改為R2-CHOP（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、表柔比星、長春斯堿、來那度胺、潑尼松）和R2-CHOPE（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、表柔比星、長春斯堿、來那度胺、潑尼松、依托泊苷）聯(lián)合2輪鞘內(nèi)注射治療。在7個(gè)周期的R-CHOP和4次鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤后，隨訪的腰椎MRI顯示疾病進(jìn)展。最后一次隨訪于2020年6月20日。

2.討論

我們報(bào)告了一例晚期PTL的鼻部受累，在接受包括R-CHOP和鞘內(nèi)注射在內(nèi)的治療后仍處于疾病的晚期。PTL涉及鼻腔是非常罕見的，從來沒有報(bào)道過。本例患者鼻部癥狀不嚴(yán)重，主要表現(xiàn)為鼻塞。入院時(shí)上述癥狀加重，面部麻木。隨后的內(nèi)窺鏡檢查發(fā)現(xiàn)了一個(gè)不光滑的腫瘤，并且根據(jù)先前的睪丸淋巴瘤病史做出了鼻腔淋巴瘤的病理診斷。然后，病人接受了包括R-CHOP在內(nèi)的6個(gè)周期的全身化療。在最后兩個(gè)R-CHOP周期中，他還接受了每月兩次鞘內(nèi)甲氨蝶呤（IT-MTX）的中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防。但病情進(jìn)展，患者表現(xiàn)為左上眼瞼下垂，視力模糊，雙下肢行走困難，腰背明顯疼痛。腰椎MRI增強(qiáng)掃描顯示，注射GD-DTPA后腰段和馬尾神經(jīng)雙側(cè)神經(jīng)根區(qū)明顯增強(qiáng)，不排除淋巴瘤脊髓播散。為進(jìn)一步改善預(yù)后，我們給予患者1周期R2-CHOPE聯(lián)合2次鞘內(nèi)治療，但患者仍有下腰痛伴下肢疼痛?；颊呃^續(xù)使用ibrutinib和PD-1治療，效果仍然較差。

PTL是一種極為罕見的疾病，在所有原發(fā)性睪丸淋巴瘤中占80-98%，在所有非霍奇金淋巴瘤中占1%。它是一種罕見但侵襲性結(jié)外淋巴瘤，盡管最初完全緩解（CR），但因累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和對側(cè)睪丸而復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)很高。目前還沒有預(yù)防PTL中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但結(jié)合睪丸切除術(shù)、全身化療、中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防和對側(cè)睪丸局部放療或手術(shù)治療已取得較好的療效。睪丸切除術(shù)不僅可以用于病理診斷。同時(shí)也消除了由血睪丸屏障產(chǎn)生的化療潛在障礙。R-CHOP化療被認(rèn)為在穿透血腦屏障和達(dá)到CNS的治療濃度方面無效。Mannisto S等發(fā)現(xiàn)，免疫化療并沒有降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，這也與其他研究的結(jié)果一致，盡管與RICOVER-60試驗(yàn)的結(jié)果相矛盾。除R-CHOP外，符合條件的患者通常通過靜脈或鞘內(nèi)（it）甲氨蝶呤（MTX）或阿糖胞苷（cytarabine）進(jìn)行中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防，可以更好地控制全身疾病和改善預(yù)后。Mannisto S還指出靜脈注射優(yōu)于鞘內(nèi)化療，特別是在老年患者。HD-MTX通常對原發(fā)性和繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤有效;然而，這是決定中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤是否對MTX敏感的關(guān)鍵。對于MTX敏感的患者，推薦使用HD-MTX，隨后采用噻替派或卡莫司汀為基礎(chǔ)的調(diào)整方案和自體造血干細(xì)胞移植。其他通過血腦屏障的藥物，如大劑量阿糖胞苷或異環(huán)磷酰胺，已與HD-MTX聯(lián)合使用，并顯示出令人鼓舞的療效。另外，Tokiya等人證明，預(yù)防性RT確實(shí)是I/II期PTL患者的必要治療措施。指南還表明，陰囊RT應(yīng)給予25-30Gy，難治性疾病的初級治療應(yīng)給予30-55Gy。它還建議對大多數(shù)非霍奇金淋巴瘤亞型的未受累淋巴結(jié)不需要放療。然而，中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防和放射治療的作用仍不清楚。一項(xiàng)前瞻性研究是必要的，以提高我們對該腫瘤生物學(xué)的理解，并修訂目前的治療。例如，IELSG-10 II期試驗(yàn)表明，聯(lián)合6個(gè)周期的R-CHOP-21、鞘內(nèi)MTX和對側(cè)睪丸照射治療I-IIE期疾病的好結(jié)果（5年P(guān)FS和OS分別為74%和85%），RT消除了對側(cè)睪丸的復(fù)發(fā)。目前，最令人興奮的研究是CAR-T細(xì)胞治療。出于安全原因，CAR-T產(chǎn)品只在沒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與的血液腫瘤中推廣，之前的兩種或更多的治療方法都沒有成功。最近，Abramson等人使用CAR-T療法成功治療了1例CNS累及的難治性淋巴瘤，但沒有嚴(yán)重的CRES。Matthew Frigault等回顧性總結(jié)了CD19 CAR-T細(xì)胞單中心試驗(yàn)治療繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的結(jié)果。這項(xiàng)研究表明，靜脈注射tisagenlecleucel可能對中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的有效。注射后28天評價(jià)CAR-T在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的療效動(dòng)態(tài)變化與在外周神經(jīng)系統(tǒng)的療效相似。更重要的是，本研究提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與并不是嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性的危險(xiǎn)因素。Ping N等人通過CAR-T治療成功治療了1例中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累和高東部腫瘤合作組（ECOG）評分的難治性PTL患者，沒有嚴(yán)重毒性。綜上所述，CAR-T治療已廣泛應(yīng)用于R/R BALL和B細(xì)胞淋巴瘤，但不適用于CNS淋巴瘤或高ECOG評分的患者。對于CNS腫瘤負(fù)荷低的患者，CAR-T治療并不是絕對禁忌癥，但前提是及時(shí)、適當(dāng)?shù)闹委?。在未來，CNS淋巴瘤侵襲患者也可以納入CAR-T臨床試驗(yàn)，并可能受益于CAR-T治療。但是，這一假說還需要更廣泛的臨床試驗(yàn)來證實(shí)。

在分子生物學(xué)預(yù)后方面，Schmitz等總結(jié)了DLBCL中EZB、BN2、N1、MCD等分子簇的關(guān)鍵特征。瑞金醫(yī)院574例DLBCL患者，通過指標(biāo)篩選，篩選出72個(gè)基因進(jìn)行分子分類。分子分型法將基因分為兩類，一類是判斷哪些患者容易復(fù)發(fā)的預(yù)后基因，另一類是判斷哪些靶向藥物適合患者的治療相關(guān)基因。例如，EZB和BN2在PFS和OS上優(yōu)于MCD和N1。Chapuy等人還總結(jié)了DLBCL中C0- C5分子團(tuán)簇的關(guān)鍵特征，C0占主導(dǎo)的GEP剖面為NA;C1、C5屬于ABC型，臨床預(yù)后良好;C3、C4屬于GCB型，預(yù)后不良;C2均屬于。這種分子分型方法不僅操作相對簡單，而且對患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也不重。隨著對DLBCL認(rèn)識(shí)的不斷深入，DLBCL的分子分類也進(jìn)一步細(xì)化。

在我們之前的理解中，頑固性復(fù)發(fā)性淋巴瘤可以通過二線或三線藥物治療，最終有一天可以治愈。然而，SCHOLAR-1的研究推翻了這一觀點(diǎn)。我們總結(jié)了該患者治療失敗的原因。首先，患者被發(fā)現(xiàn)處于晚期，而相關(guān)的遺傳信息無法獲得。其次，患者沒有接受對側(cè)睪丸的化療，而是對中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行預(yù)防性治療。最后，對原發(fā)性睪丸淋巴瘤的前瞻性臨床試驗(yàn)很少，大多數(shù)治療都是回顧性研究。因此我們推薦CAR-T細(xì)胞治療或臨床試驗(yàn)。由于它的稀有和侵襲性。需要進(jìn)行更多的前瞻性試驗(yàn)，以確定治療晚期PTL的新策略。

3.結(jié)論

在7次R-CHOP注射和4次鞘內(nèi)甲氨蝶呤注射后，患者的病情仍有進(jìn)展。隨著CAR-T治療的引入，PTL完全緩解和長期生存的報(bào)道也越來越多。因此，PTL的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移也有望成為討論的話題?？紤]到PTL合并鼻部轉(zhuǎn)移的病例少且既往預(yù)后不良，進(jìn)一步的回顧性和前瞻性研究是有必要的，以更好地描述PTL患者鼻部復(fù)發(fā)的治療。

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【作者簡介】黃麗麗（1991.12），女，漢族，江西省南昌人，碩士研究生學(xué)歷，錦州醫(yī)科大學(xué)血液內(nèi)科住院醫(yī)師，主要研究方向：淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤。