楊敏 黎樂群

摘要：目的：分析肝癌患者視黃醇結(jié)合蛋白7（RBP7）基因表達情況與預(yù)后的關(guān)系。方法：于TCGA、ICGC數(shù)據(jù)庫分別下載421例、232例肝癌及癌旁組織RNA測序的數(shù)據(jù)以及相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)，分析肝癌組織及癌旁組織RBP7基因表達情況以及RBP7基因表達情況與預(yù)后的關(guān)系。TCGA數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練組，ICGC數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)作為驗證組。結(jié)果：總共653例樣本納入本次研究，在訓(xùn)練組中，與癌旁組織相比，RBP7基因在肝癌組織中的表達明顯升高，有明顯的差異性（P<0.001），具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。RBP7在驗證組中同樣表現(xiàn)出明顯的差異性（P<0.001）。通過KM生存曲線分析發(fā)現(xiàn)，肝細胞肝癌患者RBP7基因表達越低，生存率越低，預(yù)后越差。結(jié)論：RBP7基因可以作為肝癌預(yù)后生物標志物，其表達水平能夠用于提示患者的生存率，對判斷患者預(yù)后具有參考價值。

關(guān)鍵詞：肝細胞;肝癌;視黃醇結(jié)合蛋白7（RBP7）;預(yù)后

【中圖分類號】R73 【文獻標識碼】A 【文章編號】2107-2306（2020）01-157-02

肝癌全球發(fā)病率處于第6位，是第4大全球腫瘤患者主要死亡原因之一。由于早期診斷困難，缺乏有效的治療措施，異質(zhì)性大，發(fā)生發(fā)展機制較為復(fù)雜，肝癌患者預(yù)后較差，肝癌5年生存率不足5%。近年來的研究指出某些癌基因的激活（ras基因及c-myc基因）及抑癌基因（P_53基因）的失活在肝癌的產(chǎn)生過程中起重要作用[1]。RBP7在腎細胞脂肪組織，乳腺中差異表達中差異表達，且在肝癌增殖和轉(zhuǎn)移方面起著重要的作用。可能與肝癌患者的預(yù)后相關(guān)。最近的研究表明一些CRBP成員和視黃醇信號可能是與結(jié)腸癌進展和癌癥干細胞性狀相關(guān)[2]。然而，RBP7基因在肝癌中的表達與預(yù)后情況尚不清楚。

1材料與方法

1.1數(shù)據(jù)庫資料收集

從TCGA數(shù)據(jù)庫及ICGC數(shù)據(jù)庫分別下載421例、232例肝癌與癌旁組織轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)及其臨床性狀。觀察在訓(xùn)練組和驗證組中肝癌組織和癌旁組織RBP7基因的表達情況。對TCGA數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)進行生存分析，分析癌旁組織與肝癌組織中RBP7基因表達情況與預(yù)后關(guān)系。

1.2統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用R語言軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，RBP7基因表達與肝癌預(yù)后的關(guān)系采用K-M生存曲線分析。P<0.05表示研究有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 RBP7基因在數(shù)據(jù)庫中表達情況

綜合分析TCGA數(shù)據(jù)庫（圖1），可發(fā)現(xiàn)RBP7基因在肝癌組織及癌旁組織中差異表達（如圖1）對比肝癌組織和癌旁組織，RBP7基因表達在肝癌組織中明顯高于癌旁組織。同時對ICGC數(shù)據(jù)庫中包含232例樣本的數(shù)據(jù)組作為驗證組，結(jié)果表明RBP7基因在癌旁和癌組織中差異表達（P<0.001）。

2.2 RBP7基因表達情況與肝癌患者預(yù)后的關(guān)系

在TCGA數(shù)據(jù)庫中，對432例肝癌患者進行K-M曲線生存預(yù)后分析，結(jié)果表明，RBP7基因表達水平與肝癌患者的生存率有明顯相關(guān)性（如表1），其表達水平對預(yù)后存在顯著影響（P<0.05），RBP7基因低表達組患者生存率更低。

3討論

乙肝病毒感染是是我國發(fā)生肝癌的首要高危因素，80%以上的肝癌發(fā)生與HBV感染相關(guān)。此外，肝硬化、黃曲霉毒素暴露、吸煙、飲酒、肥胖、肝硬化等也可誘發(fā)該病。而肝癌的發(fā)生發(fā)展受多種基因的調(diào)節(jié)，是多種因素在多個階段共同作用的結(jié)果，其中癌基因與抑癌基因的突變、失活、缺失、上調(diào)、下調(diào)等是最重要的原因之一[3]。通過數(shù)據(jù)庫檢索，可以發(fā)現(xiàn)肝癌組織及癌旁組織的差異性基因為視黃醇結(jié)合蛋白7（RBP7），可以作為一個預(yù)測指標，為臨床轉(zhuǎn)化奠定相應(yīng)的分子基礎(chǔ)。

視黃醇結(jié)合蛋白是肝臟分泌的低分子蛋白，視黃醇結(jié)合蛋白和前白蛋白在肝臟結(jié)合成視黃醇-視黃醇結(jié)合蛋白-前白蛋白復(fù)合物-將肝臟內(nèi)視黃醇從肝臟轉(zhuǎn)運到外周組織的轉(zhuǎn)載蛋白。有研究表明視黃醇結(jié)合蛋白水平能用于判斷急性肝炎、重癥肝炎和肝硬化疾病的預(yù)后。視黃醇結(jié)合蛋白7 （RBP7）含134個氨基酸，由RBP7基因編碼，位于人類染色體1p36.22上[4]。細胞視黃醇結(jié)合蛋白（CRBP）家族被用于維持維生素A的的穩(wěn)定性和代謝水平。維生素A（視黃醇）及其代謝產(chǎn)品涉及許多生物過程，包括上皮細胞增殖、分化、和細胞凋亡[5-6]。因此，RBP7或許與肝癌的轉(zhuǎn)移和增殖有關(guān)。本研究通過挖掘并分析公共數(shù)據(jù)庫與RBP7基因相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)RBP7基因在肝癌腫瘤中的表達量明顯高于癌旁組織，表達有明顯的差異性（P<0.001）。生存分析提示，RBP7基因高表達組患者生存率增高。

綜上所述，肝癌患者預(yù)后受RBP7基因表達的影響，RBP7基因高表達肝癌患者預(yù)后更好。本研究局限于多數(shù)據(jù)庫聯(lián)合驗證RBP7基因在肝癌中高表達，及RBP7基因在對肝癌患者預(yù)后的影響。仍需大量臨床標本與動物體內(nèi)體外實驗進一步驗證和深入研究RBP7基因的作用機制。

參考文獻：

[1]郭寬鵬， 張林， 莫麗亞， 視黃醇結(jié)合蛋白水平與非酒精性脂肪肝相關(guān)性的Meta分析[J]. 醫(yī)學(xué)臨床研究，2018，35（10）：1873-1876.

[2] 涂良水.視黃醇結(jié)合蛋白在急性肝炎、重癥肝炎和肝硬化中的診斷價值[J].中國衛(wèi)生檢驗雜志，2015（16）：115-116+121.

[3] 曾潔，鄧偉，黃天壬.基于生物信息學(xué)途徑探究肝細胞癌的關(guān)鍵基因[J]. 中山大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2018，39（05）：146-156.

[4]Elmasry M， Brandl L， Engel J， et al. RBP7 is a clinically prognostic biomarker and linked to tumor invasion and EMT in colon cancer. J Cancer 2019;10（20）：4883-91. doi： 10.7150/jca.35180 [published Online First： 2019/10/11]

[5]遜 鐘馬張張翌蔡. 基于數(shù)據(jù)挖掘分析FAM134B在肝癌中的表達及其與預(yù)后的關(guān)系 臨床肝膽病雜 2019;35：2508-12.

（廣西醫(yī)科大學(xué)研究生院 530021）