劉凌，鄧春

(1.重慶嘉陵醫(yī)院，重慶 400030；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，重慶 400014)

新生兒化膿性腦膜炎是新生兒期常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，臨床癥狀不典型，容易漏診誤診，新生兒期發(fā)病率高于其他階段嬰幼兒[1]，病死率高，可引起腦積水、智力及運(yùn)動(dòng)功能障礙、癲癇、失明、失聰?shù)群筮z癥。對(duì)新生兒化膿性腦膜炎患兒的臨床表現(xiàn)及微生物檢查陽(yáng)性病例的病原進(jìn)行分析，了解新生兒化膿性腦膜炎臨床特征，有助于指導(dǎo)臨床工作，早診斷早治療，改善患兒預(yù)后。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2007-2018年在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒科住院的化膿性腦膜炎患兒臨床資料，排除產(chǎn)時(shí)窒息、其他嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、遺傳代謝性疾病、先天性腦發(fā)育異常、頭顱外傷等影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的疾病。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《實(shí)用新生兒學(xué)(第4版)》[2]，依據(jù)臨床表現(xiàn)、腦脊液常規(guī)、腦脊液生化、腦脊液培養(yǎng)作為新生兒化膿性腦膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)有反復(fù)發(fā)熱、易激惹、嗜睡、精神反應(yīng)異常、納差、肌張力異常等臨床表現(xiàn)。(2)血常規(guī)白細(xì)胞可明顯增多，中性粒細(xì)胞水平增高，部分嚴(yán)重病例白細(xì)胞水平可能不增高。(3)腦脊液檢查白細(xì)胞數(shù)，日齡<1周足月兒白細(xì)胞計(jì)數(shù)>32×106/L；日齡>1周足月兒白細(xì)胞計(jì)數(shù)>10×106/L；早產(chǎn)兒白細(xì)胞計(jì)數(shù)>29×106/L；多核細(xì)胞比例>57%～61%(單核細(xì)胞增多性李斯特菌感染以單核細(xì)胞增高為主)；腦脊液蛋白增多、糖降低。(4)腦脊液涂片或者培養(yǎng)可見(jiàn)細(xì)菌。符合(1)(2)(3)，臨床可診斷，加上(4)可做病原學(xué)確診。

1.3 方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料及臨床表現(xiàn)

2007-2018年重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒科共收治患兒93 846例，其中早產(chǎn)兒19 905例，足月兒 73 941 例，共437例診斷為新生兒化膿性腦膜炎，占4.7‰。發(fā)熱201例(46.0%)，抽搐75例(17.2%)，顱內(nèi)壓增高45例(10.3%)，肌張力異常127例(29.1%)。早產(chǎn)兒化膿性腦膜炎患病比例為7.5‰，足月兒化膿性腦膜炎患病比例為3.9‰。胎膜早破110例(25.2%)，出生體質(zhì)量(2 797.6±783.8)g，胎齡(37.0±4.2)周，入院日齡中位數(shù)為10 d，起病日齡中位數(shù)為 3 d。一般資料及臨床表現(xiàn)見(jiàn)表1。

表1 早產(chǎn)兒與足月兒一般資料及臨床表現(xiàn)比較

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

C反應(yīng)蛋白(CRP)升高220例(50.3%)，其中CRP>100 mg/L的患兒24例(5.5%)；腦脊液蛋白>1.5 g/L的患兒234例(53.5%)；腦脊液葡萄糖<2.2 mmol/L的患兒298例(68.2%)。腦脊液細(xì)胞數(shù)中位數(shù)424×106/L，有核細(xì)胞數(shù)中位數(shù)29×106/L，有核細(xì)胞比例中位數(shù)0.13%，腦脊液蛋白中位數(shù)1.62 g/L，腦脊液葡萄糖中位數(shù)1.95 mmol/L，腦脊液氯化物118.5 mmol/L。

2.3 病原菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果

2007-2012年血培養(yǎng)檢出G+菌9例，G-桿菌10例；2013-2015年血培養(yǎng)檢出G+菌21例，G-菌28例；2016-2018年血培養(yǎng)檢出G+菌19例，G-菌32例。血培養(yǎng)病原學(xué)檢出病原菌中革蘭陰性菌比例呈逐年升高的趨勢(shì)。

432例患兒血培養(yǎng)陽(yáng)性119例(27.5%)，血培養(yǎng)檢出病原學(xué)中G-菌70例(58.8%)，G+菌49例(41.2%)。160例患兒送檢腦脊液培養(yǎng)，腦脊液培養(yǎng)陽(yáng)性11例(6.9%)，其中G-菌6例(6/11)，G+菌5例(5/11)。見(jiàn)表2。

表2 血培養(yǎng)和腦脊液培養(yǎng)病原菌分布情況

進(jìn)一步分析最常見(jiàn)的大腸埃希菌、葡萄球菌藥敏結(jié)果，發(fā)現(xiàn)大腸埃希菌對(duì)氨芐西林、頭孢噻肟、頭孢曲松耐藥率>70.0%，而對(duì)亞胺培南、美羅培南均敏感；葡萄球菌對(duì)萬(wàn)古霉素、利奈唑胺均敏感，但對(duì)其他藥敏檢測(cè)藥物均出現(xiàn)較高耐藥率。見(jiàn)表3。

表3 大腸埃希菌、葡萄球菌對(duì)常用抗菌藥物藥敏結(jié)果 株(%)

2.4 治療及轉(zhuǎn)歸

住院時(shí)間中位數(shù)17 d，抗生素使用時(shí)間中位數(shù)14 d，其中青霉素類、頭孢菌素類抗生素使用時(shí)間中位數(shù)7 d，碳青霉烯類、糖肽類抗生素使用時(shí)間中位數(shù)4 d。258例臨床治愈出院，119例臨床好轉(zhuǎn)出院，60例因家屬拒絕進(jìn)一步治療而簽字出院。

3 討論

新生兒化膿性腦膜炎是新生兒時(shí)期嚴(yán)重疾病，一旦發(fā)生，治療時(shí)間長(zhǎng)，可能遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。本研究顯示，新生兒化膿性腦膜炎病例占同期住院患兒比例為4.7‰，早產(chǎn)兒患病比例大于足月兒(7.5‰vs3.9‰)，考慮可能與早產(chǎn)兒免疫功能低下、使用中心靜脈置管、長(zhǎng)時(shí)間使用有創(chuàng)呼吸機(jī)等有關(guān)。朱敏麗等[3]研究發(fā)現(xiàn)，新生兒化膿性腦膜炎高危因素主要包括男性、出生體質(zhì)量低、胎膜早破等，本研究亦發(fā)現(xiàn)新生兒化膿性腦膜炎患兒男性多于女性，約1/4病例有胎膜早破病史，考慮與胎膜破裂后上行感染危險(xiǎn)增加有關(guān)。因新生兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不全、頸部肌肉未發(fā)育完全、前囟和骨縫緩沖作用等因素存在，常起病隱匿，缺乏腦膜炎典型癥狀體征[4-5]。本研究發(fā)現(xiàn)新生兒化膿性腦膜炎常見(jiàn)臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、精神反應(yīng)差、肌張力異常，且發(fā)熱、抽搐、顱內(nèi)壓增高在足月兒更常見(jiàn)，肌張力低下、反應(yīng)差在早產(chǎn)兒更常見(jiàn)。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)新生兒化膿性腦膜炎高危兒的臨床表現(xiàn)觀察和監(jiān)測(cè)。

腦脊液培養(yǎng)對(duì)腦膜炎的診斷及治療有著至關(guān)重要的地位，但腦脊液培養(yǎng)陽(yáng)性率低[6-7]。30%～50%的新生兒敗血癥血培養(yǎng)陽(yáng)性者合并腦膜炎[8]；本研究中新生兒化膿性腦膜炎病例中腦脊液病原學(xué)檢出率低(6.9%)，血培養(yǎng)陽(yáng)性率較高(27.5%)。由于新生兒化膿性腦膜炎的癥狀和體征不典型，為避免漏診，國(guó)內(nèi)外學(xué)者建議對(duì)于診斷為敗血癥的新生兒均應(yīng)行腰穿檢查[9-10]。

發(fā)達(dá)國(guó)家新生兒化膿性腦膜炎常見(jiàn)致病菌為B組溶血性鏈球菌和革蘭陰性腸桿菌[2]，而發(fā)展中國(guó)家則以葡萄球菌和腸桿菌為主[3]，與本研究結(jié)果一致。本研究通過(guò)對(duì)近幾年病原學(xué)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，新生兒化膿性腦膜炎的腦脊液培養(yǎng)和血培養(yǎng)病原均以大腸埃希菌常見(jiàn)，血培養(yǎng)病原中革蘭陰性桿菌比例呈增加趨勢(shì)，與國(guó)內(nèi)外既往報(bào)道相符[11-15]。藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示，大腸埃希菌對(duì)氨芐西林、頭孢噻肟、頭孢曲松耐藥率>70.0%，對(duì)哌拉西林耐藥率22.5%，而對(duì)碳青霉烯類抗生素敏感；葡萄球菌對(duì)萬(wàn)古霉素、利奈唑胺均敏感，但對(duì)其他藥敏檢測(cè)藥物均出現(xiàn)較高耐藥率(57.1%～100.0%)。提示臨床診治中經(jīng)驗(yàn)性用藥應(yīng)當(dāng)注意耐藥菌問(wèn)題，結(jié)合臨床調(diào)整治療方案。

新生兒化膿性腦膜炎是新生兒敗血癥常見(jiàn)的合并癥，臨床表現(xiàn)不典型，病原學(xué)以大腸埃希菌和葡萄球菌較常見(jiàn)，且血培養(yǎng)檢出革蘭陰性菌比例近年來(lái)呈上升趨勢(shì)；大腸埃希菌對(duì)碳青霉烯類抗生素和哌拉西林敏感，葡萄球菌對(duì)萬(wàn)古霉素、利奈唑胺敏感，但對(duì)其他抗生素耐藥率高。