毛 怡，袁 卓，張光銀，沈 莉

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300193*通信作者：袁 卓，E-mail：yzheidi＠163.com）

抑郁癥是一組以情緒低落、思維遲緩和快感缺失為主要癥狀的臨床癥候群。藥物治療是目前抑郁癥尤其是中重度抑郁癥的主要治療方法［1］。作為臨床最常用的抗抑郁藥之一，艾司西酞普蘭對抑郁癥急性期治療效果較好，且患者耐受性較好［2］。與其他抗抑郁藥相比，艾司西酞普蘭可快速改善抑郁癥狀［3］。功能磁共振成像（Functional magnetic resonance imaging，fMRI）是認知神經(jīng)科學(xué)中神經(jīng)成像的主要手段［4］，其原理是大腦局部產(chǎn)生活動時，其局部區(qū)域血流量和耗氧量增加，但血流量增加大于耗氧量的增加，所以局部氧合血紅蛋白水平總體上增加而呈高信號，因此fMRI 信號增強則間接代表了局部腦功能活動的增加［5］。近年來，關(guān)于抑郁癥fMRI 的研究越來越多，靜息態(tài)fMRI 研究顯示，抑郁癥患者左背側(cè)紋狀體與小腦的功能連接減弱，與前-中扣帶回的功能連接增強［6］；任務(wù)態(tài)下，抑郁癥患者在認知和外顯情緒任務(wù)下背外側(cè)前額葉和背內(nèi)側(cè)前額葉處于持續(xù)低激活狀態(tài)，在內(nèi)隱情緒任務(wù)下，背內(nèi)側(cè)前額葉激活增加［7］。艾司西酞普蘭為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)，可選擇性抑制5-HT 轉(zhuǎn)運體阻斷突觸前膜對5-HT的再攝取，延長和增加5-HT的作用，從而產(chǎn)生抗抑郁作用。5-HT有上行和下行兩種投射，上行源于腦干，擴展至小腦、丘腦、杏仁核、海馬、伏隔核、紋狀體、前額葉皮質(zhì)，參與情緒和睡眠的調(diào)節(jié)；下行沿著腦干，通過脊髓，與疼痛調(diào)節(jié)有關(guān)。關(guān)于fMRI的研究結(jié)果顯示，艾司西酞普蘭可以增加抑郁癥患者前額葉中部和紋狀體對于獎勵任務(wù)的激活［8］，且短期（7天）治療即可以恢復(fù)杏仁核對恐懼表情的激活［9］。本文通過復(fù)習(xí)艾司西酞普蘭治療抑郁癥的fMRI相關(guān)文獻，對抑郁癥患者接受艾司西酞普蘭治療前后腦功能活動在靜息態(tài)和任務(wù)態(tài)的變化情況進行綜述，以促進對艾司西酞普蘭作用機制的理解，并為療效的預(yù)測和評價提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源與檢索策略

1.1.1 資料來源

于2020 年12 月對中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Embase 數(shù)據(jù)庫進行文獻檢索，檢索時限設(shè)置為建庫至2020年12月。

1.1.2 檢索策略

檢索詞：抑郁（depression）、抑郁癥（depressive disorder）、功能磁共振（functional magnetic resonance imaging or fMRI）、艾司西酞普蘭（escitalopram）。中文檢索式：功能磁共振and 抑郁and 艾司西酞普蘭；英文檢索式：（“fMRI”or“functional magnetic resonance imaging”）and（“depress*”）and（“escitalopram”）。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：①公開發(fā)表的關(guān)于抑郁癥患者經(jīng)艾司西酞普蘭治療、且有fMRI 數(shù)據(jù)的臨床研究；②研究對象符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（第5 版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fifth edition，DSM-5）重性抑郁障礙診斷標準；③使用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）或貝克抑郁量表（Beck Depression Inventory，BDI）進行療效評價。排除標準：①重復(fù)發(fā)表的文獻；②研究對象為軀體疾病引起的抑郁；③使用其他治療方法或輔助其他藥物治療的研究。

1.3 文獻篩選與質(zhì)量評估

由兩名研究者進行文獻篩選，嚴格按照文獻納入標準和排除標準篩選符合要求的文獻。由于各研究實驗方法同質(zhì)性差，不適合進行Meta 分析，故進行定性分析。最終納入文獻38篇。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻基本情況

初步檢索共獲取文獻368篇，其中英文文獻291篇，中文文獻77篇。通過去重、閱讀標題、摘要及全文，最終篩選出符合納入標準且不符合排除標準的文獻共38篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 抑郁癥患者治療前的腦功能活動

多個fMRI 研究顯示，抑郁癥患者前額葉、扣帶回、紋狀體等多個腦區(qū)存在與抑郁癥狀相關(guān)的變化。與健康組相比，兒童抑郁癥患者眶額回與扣帶回、楔前葉的功能連接降低，眶額回與楔前葉功能連接降低與兒童抑郁問卷（Children’s Depression Inventory，CDI）評分呈負相關(guān)［10］。面對獎勵和損失時，抑郁癥患者腹側(cè)紋狀體表現(xiàn)出低激活狀態(tài)，與抑郁癥狀和快感缺失存在相關(guān)性［11］。Kennedy［12］的研究表明，參與獎勵任務(wù)時，抑郁癥患者快感缺失與前額葉-紋狀體激活存在相關(guān)性。靜息態(tài)fMRI研究顯示，抑郁癥患者左背側(cè)紋狀體與小腦的功能連接減弱，與前-中扣帶回的功能連接增強［6］，右側(cè)額葉視區(qū)與小腦的功能連接增強［13］，且注意網(wǎng)絡(luò)和背外側(cè)前額葉的功能連接與抑郁嚴重程度呈負相關(guān)［14］?？蹘Щ貙儆谶吘壪到y(tǒng)，負責(zé)注意力和情緒的整合，前額葉皮質(zhì)在自我參照過程、消極想法處理和消極記憶提取中至關(guān)重要。紋狀體作為中腦-邊緣通路的一部分，與獎賞機制密切相關(guān)。前額葉-邊緣系統(tǒng)的功能失調(diào)與情緒、注意和認知功能密切相關(guān)，而前額葉-紋狀體功能失調(diào)可能與積極情感更具相關(guān)性［15］，表現(xiàn)為面對獎勵等積極任務(wù)時激活下降。

2.3 治療后抑郁癥患者腦功能活動變化及其與癥狀改善的相關(guān)性

An 等［16］對抑郁癥患者進行為期8 周的艾司西酞普蘭治療后，患者雙側(cè)后扣帶回、楔前葉與右側(cè)丘腦的功能連接較治療前降低，降低趨勢與HAMD評分減分率呈正相關(guān)。Cullen 等［17］研究表明，抑郁癥患者接受為期8 周的艾司西酞普蘭治療后，面對負性情緒時，患者雙側(cè)吻側(cè)部前扣帶回皮層、膝下前扣帶皮層、島葉、額中回、右側(cè)海馬旁回激活較治療前增加，與抑郁癥狀改善具有相關(guān)性。此外，杏仁核與右側(cè)額中回的功能連接增加，與右側(cè)后扣帶回的功能連接降低，這種功能連接的變化與抑郁癥狀改善具有相關(guān)性［17］。因此，治療后抑郁癥患者后扣帶回與丘腦、杏仁核功能連接的下調(diào)可能是艾司西酞普蘭抗抑郁機制之一。

2.4 早期腦功能活動可預(yù)測艾司西酞普蘭的療效

2.4.1 與抑郁癥狀改善相關(guān)的腦區(qū)

治療前，抑郁癥患者腦功能活動可預(yù)測其對艾司西酞普蘭治療的反應(yīng)，不同腦區(qū)可預(yù)測不同用藥時間的癥狀改善情況?；€期楔前葉、后扣帶回在情緒識別任務(wù)中激活降低可預(yù)測用藥2 周后HAMD評分下降［18］，后扣帶回、前額葉中部、丘腦、額中回活動增加可預(yù)測治療6 周后抑郁癥狀的改善，喙前扣帶回對負性刺激的激活增加與治療6周后抑郁癥狀緩解存在相關(guān)性［19-20］。面對情緒沖突任務(wù)時，丘腦和腦干激活下降可預(yù)測艾司西酞普蘭治療8周后癥狀的緩解［21］；面對消極詞匯時，前扣帶回、扣帶旁回、背外側(cè)前額葉、尾狀核、中腦、丘腦激活降低也可預(yù)測8 周后癥狀的緩解［22］。此外，基線期默認網(wǎng)絡(luò)與視區(qū)、邊緣系統(tǒng)的低功能連接分別與艾司西酞普蘭治療12 周后反芻思維和抑郁癥狀緩解存在相關(guān)性［23］。

Cheng 等［24］研究表明，口服單劑量艾司西酞普蘭5 h 后，抑郁癥患者部分腦功能活動即發(fā)生改變，表現(xiàn)為枕葉皮質(zhì)激活下降，背內(nèi)側(cè)和外側(cè)前額葉、中扣帶回激活增加，且此時的腦功能改變可預(yù)測遠期療效。在n-back 任務(wù)中，背外側(cè)前額葉與前額葉前中部、后扣帶回、頂葉功能連接增加與治療4周后蒙哥馬利-艾森伯格抑郁量表（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS）評分和工作記憶改善相關(guān)［25］。用藥5 h 后，尾狀核、顳葉、枕葉皮質(zhì)可以更好地預(yù)測8周后療效［24］。

艾司西酞普蘭治療1 周后，杏仁核對恐懼表情激活降低可預(yù)測治療6 周后抑郁癥狀緩解（使用BDI評估），且左側(cè)杏仁核的變化預(yù)測性更強［26］。杏仁核、丘腦對快樂表情激活下降可預(yù)測治療6 周后HAMD評分減分率＞50%［27］。

2.4.2 與抑郁癥狀無改善相關(guān)的腦區(qū)

經(jīng)艾司西酞普蘭治療6 周或8 周后，與抑郁癥狀改善的患者相比，無改善者基線期扣帶回、顳中回、枕葉、島葉、丘腦、楔狀回、尾狀核和殼核在面對情緒沖突任務(wù)時表現(xiàn)為低激活狀態(tài)［21］，面對恐懼表情刺激時，從杏仁核到腹外側(cè)前額葉、前扣帶回的功能連接更低，從前扣帶回到杏仁核的功能連接更強［28］。雙側(cè)吻側(cè)部前扣帶回、背外側(cè)前額葉、丘腦和尾狀核面對消極詞匯時激活增加與抑郁癥殘留癥狀相關(guān)［29］?？梢钥闯?，與抑郁癥狀無改善相關(guān)的腦區(qū)在治療前各腦區(qū)的激活更低，面對負性刺激時部分激活更明顯，可能與抑郁程度更嚴重有關(guān)。

2.5 艾司西酞普蘭治療后腦功能活動變化

2.5.1 用藥早期腦功能活動變化

多項研究表明，單劑量［24-25］或1周［26-27］使用艾司西酞普蘭會對大腦局部的功能活動產(chǎn)生影響，能夠降低杏仁核對恐懼表情的激活而使其恢復(fù)正常［30］。在自我參照加工任務(wù)中，服用1 周艾司西酞普蘭可降低背內(nèi)側(cè)前額葉、后扣帶回和楔前葉的功能活動［31］。以上神經(jīng)活動變化發(fā)生時，抑郁癥狀尚未改善，提示抗抑郁藥物引起的腦功能活動變化可能早于癥狀改善。

2.5.2 長期用藥后腦功能活動變化

當(dāng)艾司西酞普蘭治療超過6周，后扣帶回、前額葉、杏仁核和紋狀體的腦功能活動改變更明顯。程宇琪等［32］將后扣帶回作為感興趣區(qū)進行分析，結(jié)果顯示經(jīng)過8 周的艾司西酞普蘭治療后，抑郁癥患者后扣帶回與右額下回、右中央前回、左額中回、左島葉等功能連接較治療前增強，與雙側(cè)額上回、雙側(cè)海馬及海馬旁回、雙側(cè)楔前葉的功能連接減弱。用藥8 周和16 周后，抑郁癥患者后扣帶回與丘腦的功能連接在靜息態(tài)和情緒識別任務(wù)中均減弱［16，33］。后扣帶回是神經(jīng)環(huán)路中信息整合的重要節(jié)點，與多個腦區(qū)共同完成信息整合與認知加工［16］，由此推測，后扣帶回與丘腦的功能連接下降可能是艾司西酞普蘭抗抑郁機制之一。

Wang等［34］使用低頻振幅比值分析顯示，艾司西酞普蘭治療8 周后，左側(cè)背內(nèi)側(cè)前額葉局部激活增加至正常水平。功能連接強度研究表明，艾司西酞普蘭治療8 周后，抑郁癥患者雙側(cè)腹內(nèi)側(cè)前額葉和背內(nèi)側(cè)前額葉激活下降，且后者與抑郁癥狀改善相關(guān)［16，35］。抑郁癥患者內(nèi)側(cè)前額葉的激活增強可能是其反芻思維的標志，左側(cè)背內(nèi)側(cè)前額葉參與認知和情感的整合，在皮質(zhì)邊緣系統(tǒng)環(huán)路中發(fā)揮重要作用［36］。因此，艾司西酞普蘭可能通過調(diào)節(jié)內(nèi)側(cè)前額葉功能，促進情感和認知整合，使抑郁癥狀得以改善。

Hong 等［10］對青少年抑郁癥患者的研究顯示，艾司西酞普蘭治療8 周后，患者杏仁核與前額葉功能連接增加，與右側(cè)后扣帶回、楔前葉功能連接降低，與癥狀改善具有相關(guān)性。功能連接強度分析顯示，治療后患者左側(cè)杏仁核激活降低［16］，面對消極圖片時，杏仁核與前額葉激活均下降至正常水平［37］。提示艾司西酞普蘭治療可以加強從杏仁核到前額葉自下而上的情緒識別環(huán)路，并糾正情緒認知偏倚，從而促進抑郁癥狀改善。

通常情況下，抑郁癥患者獎賞加工通路處于低激活狀態(tài)，使用艾司西酞普蘭治療6周后，左腹側(cè)紋狀體在面對損失時激活增加［11］，左背側(cè)紋狀體與背外側(cè)前額葉功能連接增強［38］。然而，經(jīng)艾司西酞普蘭治療后，雖然大部分腦區(qū)激活能恢復(fù)至正常，但后扣帶回與前額葉、后島葉的低功能連接仍存在明顯異常［33］，這可能與難治性抑郁癥或抑郁癥所致不可逆的腦功能損傷有關(guān)。

3 小結(jié)與展望

抑郁癥患者前額葉、扣帶回和紋狀體等多個腦區(qū)存在異常連接和激活，異常的腦功能活動與抑郁癥狀嚴重程度具有相關(guān)性。后扣帶回、前額葉中部、丘腦、額中回等腦區(qū)功能活動增加還可預(yù)測艾司西酞普蘭的臨床療效。經(jīng)艾司西酞普蘭治療后，用藥早期即能發(fā)生腦功能活動的改變，長期用藥后隨著抑郁癥狀的改善，部分腦區(qū)的功能活動甚至能恢復(fù)正常。但目前研究還存在以下局限性：①研究樣本量較小；②樣本類型有待豐富，如納入產(chǎn)后抑郁癥、圍絕經(jīng)期抑郁癥以及復(fù)發(fā)抑郁癥患者等進行研究；③干預(yù)時間較短，納入的研究中最長干預(yù)時間為16 周，對于抑郁癥治療來說相對較短，故患者在不同治療節(jié)點上腦功能變化情況尚不清楚。未來研究可從以上方面進行完善。