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        阿德福韋酯致低血磷性骨軟化癥5例臨床分析

        2021-09-10 09:12:10季琴席巍沈毅
        肝臟 2021年8期
        關(guān)鍵詞:水平研究

        季琴 席巍 沈毅

        阿德福韋酯(ADV)作為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,能競爭性結(jié)合HBV DNA多聚酶,調(diào)節(jié)免疫和抑制肝纖維化,成為慢性乙型肝炎(CHB)的一線治療藥物[1]。有研究證實(shí)[2],ADV主要經(jīng)過腎臟排泄,近曲小管內(nèi)的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(HOAT1)可與其產(chǎn)生競爭作用并引起大量堆積,從而引起腎小管上皮細(xì)胞損害和功能障礙,影響腎臟對磷的重吸收,導(dǎo)致低血磷性骨軟化癥(HPOM),出現(xiàn)骨骼礦化功能障礙和骨質(zhì)疏松,嚴(yán)重者可引發(fā)腎功能衰竭和范可尼綜合征(FS),腰骶椎、長骨和骨盆等骨骼出現(xiàn)不同程度的進(jìn)行性骨痛,嚴(yán)重影響患者的身心健康和疾病預(yù)后。HPOM早期無典型臨床表現(xiàn)和特異性診斷指標(biāo),易發(fā)生誤診和誤治,因此臨床對長期服用ADV治療的CHB患者,警惕HPOM和腎功能損害,及時診斷和調(diào)整治療方案,逆轉(zhuǎn)腎功能進(jìn)一步損害,改善疾病預(yù)后[3]。現(xiàn)對本院近幾年收治的5例ADV致HPOM患者進(jìn)行回顧性分析,探討其早期敏感指標(biāo),為臨床早期發(fā)現(xiàn)和診斷該病提供依據(jù)。

        資料與方法

        一、一般資料

        選擇海安市人民醫(yī)院2016年1月至2020年6月收治的5例ADV致HPOM患者,作為研究對象。(1)入選標(biāo)準(zhǔn):標(biāo)準(zhǔn)劑量服用ADV史,出現(xiàn)不同程度的進(jìn)行性骨痛,雙能X線吸收測定法(DEXA)行骨密度檢查提示骨質(zhì)疏松,實(shí)驗(yàn)室檢查血磷降低和堿性磷酸酶(ALP)升高,符合HPOM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4];臨床資料完整,醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)和患者知情同意。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):腫瘤性骨軟化癥,骨軟化癥家族史,既往骨質(zhì)疏松病史,腎臟和免疫系統(tǒng)疾病,甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥,慢性胃腸道疾病和手術(shù)史等。男性2例,女性3例;年齡47~64歲,平均(58.26±4.37)歲;病史5~19年,平均(9.46±2.38)年;其中HBeAg陽性4例,HBeAg陰性1例;骨痛時間1.5~11.7個月,平均(6.78±1.39)個月;伴FS 2例,腎功能衰竭1例。

        二、研究方法

        (一)一般資料 采用回顧性分析的方法,統(tǒng)計(jì)研究對象的性別、年齡、病史、疾病特點(diǎn)、服藥年限,骨痛年限、骨痛部位、疼痛程度(VAS)等資料。骨痛程度采用視覺模擬疼痛評分法(VAS)量表進(jìn)行評估,總分0~10分,分?jǐn)?shù)越高表示疼痛越嚴(yán)重。

        (二)生化資料 分別于入院后第1天和第3天,采集研究對象清晨空腹上肢靜脈血和新鮮尿液,預(yù)處理后,測定血磷、血鈣、血鉀、血糖(FBG)、堿性磷酸酶(ALP)、血肌酐(Scr)、甲狀旁腺激素(PTH)、25羥基維生素D3[25(OH)D3]、尿α1-微球蛋白(Uα1-MG)、24小時尿蛋白定量(SOP)水平;取2次檢測結(jié)果的平均值。

        (三)影像學(xué)資料 分別采用DR行骨痛部位X線攝片檢查,采用DEXA行骨密度檢查,甲狀旁腺顯像檢查,以及正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)/CT檢查。

        (四)停藥效果 分別于停藥后1個月和2個月時,觀察血磷和ALP水平、VAS和血磷恢復(fù)率的變化。

        三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        結(jié) 果

        一、5例患者的一般資料

        5例患者的平均年齡(58.26±4.37)歲,服藥年限(9.16±1.28)年,骨痛時間(6.78±1.39)月,均有不同程度的骨痛,平均VAS(5.38±1.04)分。見表1。

        表1 5例患者的一般資料

        二、5例患者的生化資料

        5例患者的平均血磷、血鈣、血鉀、25(OH)D3低于正常水平,ALP、Uα1-MG、SOP高于正常水平,SCr、PTH接近于正常水平。見表2。

        表2 5例患者的生化資料

        三、5例患者的影像學(xué)資料

        5例患者X線和BMD均顯示骨質(zhì)疏松,腰椎壓縮性骨折和肋骨骨折各1例;甲狀旁腺顯像無明顯;PET/CT檢查陽性2例,可疑陽性1例,陰性2例。見表1。

        表3 5例患者患者的影像學(xué)資料

        四、5例患者停藥后恢復(fù)情況

        停藥2個月時,血磷水平和血磷恢復(fù)率較停藥1個月和停藥前呈遞增趨勢,ALP和VAS呈遞減趨勢,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

        表4 5例患者停藥后恢復(fù)情況

        討 論

        楊曉艷等報(bào)道[5],ADV致HPOM患者的平均年齡為(47.870±2.148)歲,服用ADV治療時間為(47.832±3.355)月,平均血磷濃度為(0.660±0.101)mmol/L,經(jīng)過自變量和多重線性回歸分析,患者的年齡每增加1歲,血磷降低0.03 mmol/L,服藥時間增加1個月,血磷降低0.02 mmol/L,患者的年齡和服藥時限與血磷濃度呈顯著負(fù)相關(guān)。本研究5例患者的平均年齡(58.26±4.37)歲,服藥年限(9.16±1.28)年,患者的年齡相對較高,肝腎的生理功能不同程度下降,服藥年限較為長久,符合了即使采取了長期標(biāo)準(zhǔn)劑量(10 mg/d)的治療方案,發(fā)生HPOM的可能性相對較高。低磷血癥導(dǎo)致骨骼礦化障礙和BMD降低,加上老年患者的生理功能退化等特點(diǎn),長骨因外傷后易引起骨折,腰骶椎易發(fā)生壓縮性骨折,嚴(yán)重時可出現(xiàn)長骨、腰骶椎、胸廓和骨盆等疼痛,表現(xiàn)為不同程度的進(jìn)行性骨痛[6]。本研究5例患者均有不同程度骨痛,骨痛時間(6.78±1.39)個月,平均VAS(5.38±1.04)分,以腰背部、腰骶部、胸廓、四肢關(guān)節(jié)等處疼痛為顯著?;颊叩墓趋繶線一般為典型的骨軟化癥,可見明顯的骨骼畸形、腰骶椎椎體壓縮性骨折和長骨病理性骨折;骨密度檢查常提示骨質(zhì)疏松,骨密質(zhì)明顯下降;全身骨骼PET-CT掃描可見腰骶椎邊緣、髖臼外側(cè)緣、長骨骨骺端、肋骨體等處多發(fā)性骨質(zhì)密度減低影或放射性異常濃聚影[7]。本研究中,5例患者X線和BMD均顯示骨質(zhì)疏松,2例伴有病理性骨折,PET/CT檢查2例出現(xiàn)典型的影像學(xué)特征。

        有研究證實(shí)[8],80%的磷在腎近曲小管始動于鈉結(jié)合協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,依靠腎小管液和上皮細(xì)胞膜的離子梯度進(jìn)行重吸收,將磷和鈉等離子轉(zhuǎn)運(yùn)至腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)。ADV大量沉積在腎近曲小管內(nèi),降低線粒體DNA聚合酶活性,引起腎小管上皮細(xì)胞變性壞死,降低腎小管上皮細(xì)胞膜上ATP依賴的轉(zhuǎn)運(yùn)體活性,ATP合成受阻,腎小管重吸收功能障礙,磷酸鹽和鈣的重吸收下降,血磷、血鈣和血鉀水平明顯下降,導(dǎo)致HPOM的發(fā)生[9]。25(OH)D3是骨代謝標(biāo)志物,在肝腎中轉(zhuǎn)化,調(diào)節(jié)鈣磷代謝和維持鈣磷動態(tài)平衡,促進(jìn)骨鈣化,當(dāng)肝腎功能和鈣磷水平下降時血清25(OH)D3水平相應(yīng)降低。本研究5例患者的生化檢查指標(biāo)中,平均血磷、血鈣、血鉀、25(OH)D3水平明顯低于正常水平,與李菊芬等[10]研究結(jié)果相一致。許志陽等[11]研究報(bào)道,ALP主要分布于肝臟和骨骼中,能反映骨細(xì)胞活性,腎小管對磷的最大重吸收率與ALP水平呈顯著負(fù)相關(guān)。Uα1-MG是肝臟生成的糖蛋白,是反映腎小管濾過膜損傷的特異性指標(biāo);SOP是反映腎小球?yàn)V過和腎小管重吸收障礙的標(biāo)志物,是腎功能減退的危險(xiǎn)因素。本研究中ALP、Uα1-MG、SOP高于正常水平,與付夢菲等[12]研究結(jié)果相一致。SCr是反映腎小球?yàn)V過功能的指標(biāo),在腎功能損害早期無明顯改變;PTH能調(diào)節(jié)鈣和磷的代謝,在甲狀旁腺功能亢進(jìn)和惡性腫瘤可升高,在本研究中SCr、PTH水平稍高但尚處于正常水平[13]。

        本研究5例患者一經(jīng)確診為HPOM均立即停服ADV,改用恩替卡韋(ETV)繼續(xù)抗病毒治療,并及時按需補(bǔ)充中性磷溶液、鈣劑、活性維生素D等藥物,避免藥物對腎小管功能的進(jìn)一步損害。本研究5例患者停藥2個月時血磷水平逐漸升高,有2例患者恢復(fù)正常;血清ALP和骨痛評分逐漸下降(P<0.05),有效避免了ADV在腎小管的進(jìn)一步沉積,使腎小管上皮細(xì)胞損害得到一定程度的控制,相應(yīng)減輕了腎小管重吸收功能障礙,減少了血磷和血鈣的排泄,使血磷和血鈣得到一定程度的升高,逆轉(zhuǎn)了腎功能進(jìn)一步損害;骨細(xì)胞活性得到增強(qiáng),改善了骨骼礦化功能,調(diào)節(jié)了成骨和破骨平衡,使骨轉(zhuǎn)換率得到有效維持和逐漸恢復(fù),ALP水平逐漸下降,使骨質(zhì)疏松和骨痛癥狀得到明顯緩解,改善了生活質(zhì)量和疾病預(yù)后[14]。李偉等[15]對11例ADV致HPOM患者進(jìn)行臨床分析,停藥1個月后患者的血磷顯著升高、ALP顯著降低,且有2例(20%)患者的血磷恢復(fù)正常,說明HPOM是ADV長期治療潛在的不良反應(yīng),多數(shù)患者的腎功能并不能得到完全可逆,應(yīng)該引起臨床重視。

        綜上所述,CHB患者按照10 mg/d的標(biāo)準(zhǔn)劑量長期口服ADV治療,仍有少數(shù)患者發(fā)生HPOM,影響生活質(zhì)量和疾病預(yù)后。對于長期使用ADV治療的CHB患者,應(yīng)定期監(jiān)測血磷、血鈣、ALP、Uα1-MG、SOP等敏感指標(biāo),結(jié)合X線、BMD和PET/CT檢查,及早發(fā)現(xiàn)和診斷ADV所致HPOM,及時調(diào)整治療方案,避免腎功能進(jìn)一步損害,以期提高患者的生活質(zhì)量和改善疾病預(yù)后。

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