季琴 席巍 沈毅

阿德福韋酯(ADV)作為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，能競爭性結(jié)合HBV DNA多聚酶，調(diào)節(jié)免疫和抑制肝纖維化，成為慢性乙型肝炎(CHB)的一線治療藥物[1]。有研究證實(shí)[2]，ADV主要經(jīng)過腎臟排泄，近曲小管內(nèi)的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(HOAT1)可與其產(chǎn)生競爭作用并引起大量堆積，從而引起腎小管上皮細(xì)胞損害和功能障礙，影響腎臟對磷的重吸收，導(dǎo)致低血磷性骨軟化癥(HPOM)，出現(xiàn)骨骼礦化功能障礙和骨質(zhì)疏松，嚴(yán)重者可引發(fā)腎功能衰竭和范可尼綜合征(FS)，腰骶椎、長骨和骨盆等骨骼出現(xiàn)不同程度的進(jìn)行性骨痛，嚴(yán)重影響患者的身心健康和疾病預(yù)后。HPOM早期無典型臨床表現(xiàn)和特異性診斷指標(biāo)，易發(fā)生誤診和誤治，因此臨床對長期服用ADV治療的CHB患者，警惕HPOM和腎功能損害，及時診斷和調(diào)整治療方案，逆轉(zhuǎn)腎功能進(jìn)一步損害，改善疾病預(yù)后[3]。現(xiàn)對本院近幾年收治的5例ADV致HPOM患者進(jìn)行回顧性分析，探討其早期敏感指標(biāo)，為臨床早期發(fā)現(xiàn)和診斷該病提供依據(jù)。

資料與方法

一、一般資料

選擇海安市人民醫(yī)院2016年1月至2020年6月收治的5例ADV致HPOM患者，作為研究對象。(1)入選標(biāo)準(zhǔn)：標(biāo)準(zhǔn)劑量服用ADV史，出現(xiàn)不同程度的進(jìn)行性骨痛，雙能X線吸收測定法(DEXA)行骨密度檢查提示骨質(zhì)疏松，實(shí)驗(yàn)室檢查血磷降低和堿性磷酸酶(ALP)升高，符合HPOM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；臨床資料完整，醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)和患者知情同意。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤性骨軟化癥，骨軟化癥家族史，既往骨質(zhì)疏松病史，腎臟和免疫系統(tǒng)疾病，甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，慢性胃腸道疾病和手術(shù)史等。男性2例，女性3例；年齡47～64歲，平均(58.26±4.37)歲；病史5～19年，平均(9.46±2.38)年；其中HBeAg陽性4例，HBeAg陰性1例；骨痛時間1.5～11.7個月，平均(6.78±1.39)個月；伴FS 2例，腎功能衰竭1例。

二、研究方法

(一)一般資料 采用回顧性分析的方法，統(tǒng)計(jì)研究對象的性別、年齡、病史、疾病特點(diǎn)、服藥年限，骨痛年限、骨痛部位、疼痛程度(VAS)等資料。骨痛程度采用視覺模擬疼痛評分法(VAS)量表進(jìn)行評估，總分0～10分，分?jǐn)?shù)越高表示疼痛越嚴(yán)重。

(二)生化資料 分別于入院后第1天和第3天，采集研究對象清晨空腹上肢靜脈血和新鮮尿液，預(yù)處理后，測定血磷、血鈣、血鉀、血糖(FBG)、堿性磷酸酶(ALP)、血肌酐(Scr)、甲狀旁腺激素(PTH)、25羥基維生素D3[25(OH)D3]、尿α1-微球蛋白(Uα1-MG)、24小時尿蛋白定量(SOP)水平；取2次檢測結(jié)果的平均值。

(三)影像學(xué)資料 分別采用DR行骨痛部位X線攝片檢查，采用DEXA行骨密度檢查，甲狀旁腺顯像檢查，以及正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)/CT檢查。

(四)停藥效果 分別于停藥后1個月和2個月時，觀察血磷和ALP水平、VAS和血磷恢復(fù)率的變化。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、5例患者的一般資料

5例患者的平均年齡(58.26±4.37)歲，服藥年限(9.16±1.28)年，骨痛時間(6.78±1.39)月，均有不同程度的骨痛，平均VAS(5.38±1.04)分。見表1。

表1 5例患者的一般資料

二、5例患者的生化資料

5例患者的平均血磷、血鈣、血鉀、25(OH)D3低于正常水平，ALP、Uα1-MG、SOP高于正常水平，SCr、PTH接近于正常水平。見表2。

表2 5例患者的生化資料

三、5例患者的影像學(xué)資料

5例患者X線和BMD均顯示骨質(zhì)疏松，腰椎壓縮性骨折和肋骨骨折各1例；甲狀旁腺顯像無明顯；PET/CT檢查陽性2例，可疑陽性1例，陰性2例。見表1。

表3 5例患者患者的影像學(xué)資料

四、5例患者停藥后恢復(fù)情況

停藥2個月時，血磷水平和血磷恢復(fù)率較停藥1個月和停藥前呈遞增趨勢，ALP和VAS呈遞減趨勢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 5例患者停藥后恢復(fù)情況

討 論

楊曉艷等報(bào)道[5]，ADV致HPOM患者的平均年齡為(47.870±2.148)歲，服用ADV治療時間為(47.832±3.355)月，平均血磷濃度為(0.660±0.101)mmol/L，經(jīng)過自變量和多重線性回歸分析，患者的年齡每增加1歲，血磷降低0.03 mmol/L，服藥時間增加1個月，血磷降低0.02 mmol/L，患者的年齡和服藥時限與血磷濃度呈顯著負(fù)相關(guān)。本研究5例患者的平均年齡(58.26±4.37)歲，服藥年限(9.16±1.28)年，患者的年齡相對較高，肝腎的生理功能不同程度下降，服藥年限較為長久，符合了即使采取了長期標(biāo)準(zhǔn)劑量(10 mg/d)的治療方案，發(fā)生HPOM的可能性相對較高。低磷血癥導(dǎo)致骨骼礦化障礙和BMD降低，加上老年患者的生理功能退化等特點(diǎn)，長骨因外傷后易引起骨折，腰骶椎易發(fā)生壓縮性骨折，嚴(yán)重時可出現(xiàn)長骨、腰骶椎、胸廓和骨盆等疼痛，表現(xiàn)為不同程度的進(jìn)行性骨痛[6]。本研究5例患者均有不同程度骨痛，骨痛時間(6.78±1.39)個月，平均VAS(5.38±1.04)分，以腰背部、腰骶部、胸廓、四肢關(guān)節(jié)等處疼痛為顯著?；颊叩墓趋繶線一般為典型的骨軟化癥，可見明顯的骨骼畸形、腰骶椎椎體壓縮性骨折和長骨病理性骨折；骨密度檢查常提示骨質(zhì)疏松，骨密質(zhì)明顯下降；全身骨骼PET-CT掃描可見腰骶椎邊緣、髖臼外側(cè)緣、長骨骨骺端、肋骨體等處多發(fā)性骨質(zhì)密度減低影或放射性異常濃聚影[7]。本研究中，5例患者X線和BMD均顯示骨質(zhì)疏松，2例伴有病理性骨折，PET/CT檢查2例出現(xiàn)典型的影像學(xué)特征。

有研究證實(shí)[8]，80%的磷在腎近曲小管始動于鈉結(jié)合協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，依靠腎小管液和上皮細(xì)胞膜的離子梯度進(jìn)行重吸收，將磷和鈉等離子轉(zhuǎn)運(yùn)至腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)。ADV大量沉積在腎近曲小管內(nèi)，降低線粒體DNA聚合酶活性，引起腎小管上皮細(xì)胞變性壞死，降低腎小管上皮細(xì)胞膜上ATP依賴的轉(zhuǎn)運(yùn)體活性，ATP合成受阻，腎小管重吸收功能障礙，磷酸鹽和鈣的重吸收下降，血磷、血鈣和血鉀水平明顯下降，導(dǎo)致HPOM的發(fā)生[9]。25(OH)D3是骨代謝標(biāo)志物，在肝腎中轉(zhuǎn)化，調(diào)節(jié)鈣磷代謝和維持鈣磷動態(tài)平衡，促進(jìn)骨鈣化，當(dāng)肝腎功能和鈣磷水平下降時血清25(OH)D3水平相應(yīng)降低。本研究5例患者的生化檢查指標(biāo)中，平均血磷、血鈣、血鉀、25(OH)D3水平明顯低于正常水平，與李菊芬等[10]研究結(jié)果相一致。許志陽等[11]研究報(bào)道，ALP主要分布于肝臟和骨骼中，能反映骨細(xì)胞活性，腎小管對磷的最大重吸收率與ALP水平呈顯著負(fù)相關(guān)。Uα1-MG是肝臟生成的糖蛋白，是反映腎小管濾過膜損傷的特異性指標(biāo)；SOP是反映腎小球?yàn)V過和腎小管重吸收障礙的標(biāo)志物，是腎功能減退的危險(xiǎn)因素。本研究中ALP、Uα1-MG、SOP高于正常水平，與付夢菲等[12]研究結(jié)果相一致。SCr是反映腎小球?yàn)V過功能的指標(biāo)，在腎功能損害早期無明顯改變；PTH能調(diào)節(jié)鈣和磷的代謝，在甲狀旁腺功能亢進(jìn)和惡性腫瘤可升高，在本研究中SCr、PTH水平稍高但尚處于正常水平[13]。

本研究5例患者一經(jīng)確診為HPOM均立即停服ADV，改用恩替卡韋(ETV)繼續(xù)抗病毒治療，并及時按需補(bǔ)充中性磷溶液、鈣劑、活性維生素D等藥物，避免藥物對腎小管功能的進(jìn)一步損害。本研究5例患者停藥2個月時血磷水平逐漸升高，有2例患者恢復(fù)正常；血清ALP和骨痛評分逐漸下降(P<0.05)，有效避免了ADV在腎小管的進(jìn)一步沉積，使腎小管上皮細(xì)胞損害得到一定程度的控制，相應(yīng)減輕了腎小管重吸收功能障礙，減少了血磷和血鈣的排泄，使血磷和血鈣得到一定程度的升高，逆轉(zhuǎn)了腎功能進(jìn)一步損害；骨細(xì)胞活性得到增強(qiáng)，改善了骨骼礦化功能，調(diào)節(jié)了成骨和破骨平衡，使骨轉(zhuǎn)換率得到有效維持和逐漸恢復(fù)，ALP水平逐漸下降，使骨質(zhì)疏松和骨痛癥狀得到明顯緩解，改善了生活質(zhì)量和疾病預(yù)后[14]。李偉等[15]對11例ADV致HPOM患者進(jìn)行臨床分析，停藥1個月后患者的血磷顯著升高、ALP顯著降低，且有2例(20%)患者的血磷恢復(fù)正常，說明HPOM是ADV長期治療潛在的不良反應(yīng)，多數(shù)患者的腎功能并不能得到完全可逆，應(yīng)該引起臨床重視。

綜上所述，CHB患者按照10 mg/d的標(biāo)準(zhǔn)劑量長期口服ADV治療，仍有少數(shù)患者發(fā)生HPOM，影響生活質(zhì)量和疾病預(yù)后。對于長期使用ADV治療的CHB患者，應(yīng)定期監(jiān)測血磷、血鈣、ALP、Uα1-MG、SOP等敏感指標(biāo)，結(jié)合X線、BMD和PET/CT檢查，及早發(fā)現(xiàn)和診斷ADV所致HPOM，及時調(diào)整治療方案，避免腎功能進(jìn)一步損害，以期提高患者的生活質(zhì)量和改善疾病預(yù)后。