范文瀚 梁雪松 陳怡 廖威 李成忠

免疫抑制劑或化學(xué)藥物治療后，HBV再激活(hepatitis B virus reactivation，HBVr)已被廣泛認(rèn)知，當(dāng)免疫過度抑制或存在其他慢性肝病基礎(chǔ)時(shí)，患者發(fā)生肝衰竭的概率大大增加[1-2]。將接受免疫抑制劑治療后，HBV DNA陰性、HBsAg陽(yáng)性的攜帶者HBV DNA被重新檢測(cè)到或HBV DNA在原有基礎(chǔ)上增加1 lg或HBsAg陰性而抗-HBc陽(yáng)性的HBV既往感染的人群，其血清HBsAg由陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性定義為HBVr[3]。雖然，大部分報(bào)道HBVr的發(fā)生發(fā)展與某些細(xì)胞毒性藥物(如蒽環(huán)類藥物)或長(zhǎng)期大量使用糖皮質(zhì)激素相關(guān)[4-5]，但HBVr多是發(fā)生在應(yīng)用抗單克隆抗體利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿和潑尼松(CHOP)治療后[6-8]。本研究旨在明確發(fā)生HBVr的危險(xiǎn)因素，建立其相應(yīng)預(yù)測(cè)模型，為臨床診斷及治療提供參考。

資料與方法

一、一般資料

2010年1月至2017年1月上海市長(zhǎng)海醫(yī)院接受各類免疫抑制劑治療或化療的HBsAg陽(yáng)性或HBsAg陰性但抗-HBc陽(yáng)性的患者238例。根據(jù)是否發(fā)生HBVr將其分為HBVr組與nHBVr組。HBsAg陽(yáng)性及HBV DNA陽(yáng)性患者符合2019年《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。所有入組患者診斷符合各類腫瘤或免疫性疾病相關(guān)診療指南及標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并甲型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎等其他病毒性肝炎者；②合并其他嚴(yán)重的全身或局部感染者；③合并酒精性肝炎、自身免疫性肝炎及藥物性肝損傷等；④合并結(jié)核、甲亢以及其他代謝性肝病，如肝豆?fàn)詈俗冃缘?；⑤合并?yán)重肝臟并發(fā)癥如肝性腦病、肝腎綜合征、細(xì)菌性腹膜炎等；⑥因艾滋病等基礎(chǔ)病本身或先天性免疫受損者；⑦病史資料不全者。研究方案經(jīng)本院倫理委員會(huì)通過。

二、方法

收集238例住院患者的年齡、性別、肝腎功能、HBV DNA水平、乙肝標(biāo)志物定量檢測(cè)指標(biāo)、免疫抑制劑化療方案及抗病毒治療方案等臨床資料。并通過電話或微信等進(jìn)行跟蹤隨訪，隨訪周期為12個(gè)月。根據(jù)免疫抑制劑對(duì)于免疫抑制程度差異及臨床治療經(jīng)驗(yàn)，將化療方案大體歸為A、B、C 3類，A類為化療方案中包含利妥昔單抗者；B類為化療方案中無(wú)利妥昔單抗，但含有烷化劑或皮質(zhì)甾類藥物；C類為除上述兩類外的其他化療藥物或免疫抑制劑治療方案。將三種化療方案設(shè)為亞變量，并以A類化療方案為基礎(chǔ)變量。將所有變量進(jìn)行單因素及多因素logistic回歸分析，根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果篩選變量。將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入回歸方程，根據(jù)方程系數(shù)制定預(yù)測(cè)HBVr風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。

三、主要檢驗(yàn)試劑及儀器設(shè)備

肝腎功能檢測(cè)采用HITACHI7600-120儀(日本)；HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc檢測(cè)采用CHEMCLIN 1500 Automatic chemical immunoanalyzer(北京)；HBV DNA實(shí)時(shí)熒光定量PCR采用ABI7500儀(Massachusetts，美國(guó))；所有標(biāo)本均在上海市長(zhǎng)海醫(yī)院臨床檢驗(yàn)中心完成。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。對(duì)于符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，通過單因素及多因素logistic回歸分析，探討HBVr的影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者一般特征

238例患者中男性134例，女性104例，年齡為(49.1±13.8)歲，涉及感染、消化、腫瘤、血液及風(fēng)濕免疫等多個(gè)科室。HBsAg陽(yáng)性213例(89.49%)。發(fā)生HBVr者33例(13.87%)。HBsAg陰性而抗-HBc陽(yáng)性患者25例(10.5%)。HBVr組與nHBVr組一般資料比較見表1。

二、HBVr相關(guān)危險(xiǎn)因素的分析及變量的篩選

單因素分析表明，ALT水平、HBV DNA基線載量、化療前有無(wú)抗病毒藥物干預(yù)以及化療方案等因素與發(fā)生HBVr相關(guān)，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。進(jìn)一步對(duì)上述4個(gè)因素進(jìn)行了多因素回歸分析，結(jié)果顯示，有無(wú)抗病毒治療、HBV DNA基線水平、化療方案等3個(gè)因素在兩組之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

本研究納入的238例患者中，共有41例患者接受了含有利妥昔單抗的化療方案治療，1年內(nèi)有8例(19.51%)患者出現(xiàn)了HBVr。在化療前接受抗病毒治療方案的204例患者中，有18例發(fā)生了HBVr，占8.82%，遠(yuǎn)低于未抗病毒人群的78.95%，其中4例為化療后自行停藥導(dǎo)致，9例為拉米夫定耐藥。

三、HBVr風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)的建立

根據(jù)logistic單因素及多因素的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果，結(jié)合臨床進(jìn)行變量篩選，建立預(yù)判HBVr的回歸方程為：-4.78×抗病毒干預(yù)(有=1，無(wú)=0)+2.731×HBV DNA(≥104=1，<104=0)+3.272×化療方案(A=3，B=2，C=1)+3.355。將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入回歸方程，根據(jù)每個(gè)因素的權(quán)重比以及方程系數(shù)制定預(yù)測(cè)HBVr發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)每個(gè)因素賦予對(duì)應(yīng)的積分值，分值為0-17分，分值越高，其發(fā)生HBVr的風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)的也就越高。見表3。

表1 兩組人群人口學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)基線特征比較

表2 HBVr發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的多因素logistic回歸分析

表3 HBVr發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)

討 論

越來(lái)越多的證據(jù)表明，含有免疫抑制劑的化療方案與HBVr的發(fā)生及發(fā)展高度相關(guān)，尤其是接受包含抗-CD20單克隆抗體利妥昔單抗的化療時(shí)，更應(yīng)重視相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)及治療后的定期隨訪[10-12]。有1例患者在化療結(jié)束后9個(gè)月時(shí)停用恩替卡韋后，仍出現(xiàn)HBVr。研究顯示，長(zhǎng)期使用拉米夫定進(jìn)行抗病毒治療，在接受免疫抑制劑化療時(shí)，其HBVr的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與拉米夫定耐藥性顯著相關(guān)[13，14]。對(duì)于拉米夫定耐藥導(dǎo)致的HBVr患者而言，具有高耐藥屏障的恩替卡韋可能是較好的選擇。但也有證據(jù)表明，恩替卡韋的耐藥風(fēng)險(xiǎn)會(huì)因?yàn)橄惹袄追蚨退幎黾覽15，16]。此外，延遲HBVr(即在化療完成后6～12個(gè)月內(nèi))是接受抗-CD20免疫抑制劑化療方案的患者的一個(gè)重要方面[17，18]。部分患者存在停止化療方案后一段時(shí)間，再次因停用核苷類藥物或核苷類藥物耐藥的情況而出現(xiàn)HBVr。故對(duì)于曾接受含有利妥昔單抗治療方案進(jìn)行化療的人群或骨髓移植的人群應(yīng)嚴(yán)密檢測(cè)，對(duì)于何時(shí)停用核苷類似物，仍有待更多的研究及數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證。除此之外，有文獻(xiàn)報(bào)道抗-HBc的血清學(xué)水平是HBVr一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[19]，但由于本研究數(shù)據(jù)部分缺失，以至于未能將其納入，也一定程度上影響了模型的系統(tǒng)性和完整性。但無(wú)論進(jìn)行哪種抗病毒方案的治療，定期檢測(cè)HBV DNA的水平，嚴(yán)密的隨訪仍為針對(duì)這類特殊人群行之有效的方法。在這方面，一些醫(yī)療機(jī)構(gòu)通過安裝院內(nèi)預(yù)警系統(tǒng)，在規(guī)定免疫化療時(shí)，及時(shí)通知醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行臨床干預(yù)并對(duì)風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行全面評(píng)估[20，21]。本研究通過篩選變量并建立HBVr相關(guān)的預(yù)測(cè)模型，有助于對(duì)該類特殊人群化療前進(jìn)行評(píng)估，以減少HBVr的發(fā)生。但本研究也存在一定的缺陷，如為單中心回顧性研究，納入人群數(shù)量受到了限制，部分患者因未能聯(lián)系到而失訪，且由于患者基礎(chǔ)疾病種類復(fù)雜繁多，故未能對(duì)不同基礎(chǔ)性疾病對(duì)HBVr的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，這對(duì)于整個(gè)預(yù)測(cè)系統(tǒng)的完整性及嚴(yán)密性也產(chǎn)生了一定的影響。

綜上所述，HBVr患者具有發(fā)病急驟，病情進(jìn)展較快，且臨床治療難度大等特點(diǎn)。建立系統(tǒng)且完善的HBVr管理體系及預(yù)警機(jī)制，提高相關(guān)科室醫(yī)護(hù)人員對(duì)該類特殊人群診治的認(rèn)知水平，建立相應(yīng)的診治流程、會(huì)診機(jī)制及預(yù)警系統(tǒng)至關(guān)重要。