張發(fā)喜

自1984年國外相關學者成功培養(yǎng)分離出幽門螺桿菌（Hp）后，醫(yī)學界開啟了對Hp的研究，伴隨著研究的不斷發(fā)展，上世紀90年代世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究所將Hp定義為I類致癌因子，并且在本世紀初的前10年中，醫(yī)學界對Hp的分級情況進行了確認，并且普遍認為Hp感染與胃癌具有密切關聯(lián)。

1.什么是幽門桿菌感染

幽門螺桿菌是一種分布在我們人體胃里面，主要是在幽門區(qū)、胃竇還有胃體的一些地方，可以引起很多胃病的一種細菌，它最常見的就是引起胃炎，其次還可以引起胃潰瘍、十二指腸潰瘍。另外有研究也發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌可以在遠期增強胃癌患病的概率，對于胃癌的它也是有一定的危險性，如果我們感染了幽門螺桿菌是可以選擇即時的根除治療。對于幽門螺桿菌的檢測方法我們目前常用的就是呼氣實驗，當然也可以用胃鏡取活組織進行幽門螺旋菌的培養(yǎng)，這都是目前比較常用的一些方法。

2.幽門螺桿菌感染流行病學調查結果

通過諸多的臨床調查結果可知，在諸多地區(qū)Hp感染率與胃癌發(fā)病率呈正相關，例如在一項關于對1228例的胃癌患者調查研究可知，Hp感染對非賁門胃癌的相對危險度為5.9。再例如通過一項國外學者的研究顯示，通過對618例Hp感染患者進行6年的隨訪觀察可知，共有7例患者發(fā)生胃癌，而在607例非Hp感染患者中，則均為發(fā)生胃癌。通過歲流行病學結果進行匯總后發(fā)現(xiàn)，若未感染Hp，75%的胃癌將不會發(fā)生胃癌。

3.Hp感染致胃癌的相關機制研究

Hp感染導致胃癌發(fā)生需要具備如下條件：細菌特異性毒力因素、具有基因多態(tài)性的宿主免疫反應、環(huán)境飲食因素，并且需要三者進行良好的協(xié)同作用。其中，Hp感染繼發(fā)的慢性炎癥反應是胃癌發(fā)生與發(fā)展的關鍵與核心。

Hp感染可通過諸多機制誘發(fā)慢性炎癥，從而導致IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子的含量提升，不僅可聚集于胃黏膜上皮細胞內，同時能夠通過循環(huán)方式將將循環(huán)中的免疫細胞征募到感染部位。通過相關的臨床研究可知，Hp感染致胃癌的相關機制主要包括如下方面：①誘導細胞因子的產(chǎn)生。通過T4SS通道，肽聚糖與細胞毒素相關蛋白（CagA）能夠進入到胃黏膜上皮細胞，之后對Nodl受體產(chǎn)生刺激作用，將NF-KB與AP-1激活，從而產(chǎn)生IL-8;并且外膜黏附蛋白OipA與BabA也在較大程度上誘導了IL-6、IL-8與IL-11的措施，并提升其含量;空泡毒素相關蛋白（VacA）對免疫抑制性T淋巴細胞進行激活，從而導致得Hp感染能夠持續(xù)發(fā)生與存在。②刺激生長因子、免疫調節(jié)因子、氧化應激產(chǎn)物的出現(xiàn)。脂多糖（LPS）能夠對AP-1進行激活，從而誘導導COX-2與誘導型一氧化氮合酶（iNOS）的轉錄，進而產(chǎn)生前列腺素E2與一氧化氮。VacA可對ROS的產(chǎn)生與上皮細胞內線粒體DNA的突變產(chǎn)生誘導作用。HP-NAP能夠透過上皮層進入黏膜固有層，吸引白細胞浸潤，使得中性粒細胞與單核細胞產(chǎn)生氧化應激爆發(fā)反應，進而產(chǎn)生大量的ROS與趨化因子。③T淋巴細胞免疫反應。Hp感染能夠對以Thl為主、調節(jié)性T細胞（Treg）與Thl7混合類型的T淋巴細胞免疫反應產(chǎn)生誘導作用，便于感染的慢性化過程。上述三個機制共同構建了一個持續(xù)的慢性炎癥環(huán)境，導致諸多損傷性變化的發(fā)生，為胃癌的發(fā)生與發(fā)展提供了便利條件。

通過相關的臨床研究表明，在炎癥免疫反應過程中，轉錄因子NF-KB是其中的核心環(huán)節(jié)，能夠對與胃癌形成及發(fā)展有關的細胞轉化、增殖、血管生成、轉移等過程進行調節(jié)。諸多致炎刺激因素可通過經(jīng)典或非經(jīng)典途徑對NF-KB進行激活，對于經(jīng)典途徑而言，諸多配體與受體的結合能夠對IKK復合體進行激活，導致IkB抑制物的降解，對原型NF-KB異二聚體p50與RelA/p65的核位移進行促進，激活與炎癥、細胞生長、存活等有關的基因。對于非經(jīng)典途徑而言，來自受體的信號可將NIK與IKK進行激活，從而能夠將p100轉化為p52，并與RelB配對成活性復合物，對淋巴樣器官形成、B細胞存活及成熟、骨代謝相關的靶基因進行激活。Hp感染對NF-KB的激活與上述兩條途徑均存在密切關聯(lián)，形成細胞類型特異性模式。在胃黏膜上皮細胞中，Hp感染主要是依據(jù)經(jīng)典途徑對NF-KB進行激活;而在免疫細胞中，Hp感染可依據(jù)經(jīng)典途徑與非經(jīng)典途徑等兩種方式對NF-KB進行激活。通過目前的臨床研究表明，LPS、肽聚糖與CagA是主要的激活因素。

依據(jù)相關的研究證實，在黏膜相關淋巴組織（MALT）淋巴瘤的發(fā)生中包括在啟動與維持等兩個階段。Hp感染抗原依賴的免疫炎癥反應激發(fā)了啟動階段;然而由于發(fā)生了染色體移位突變，雖然Hp感染獲得了良好的根除效果，但仍然無法有效的消退病變。胃癌的發(fā)生也可能包括啟動與維持等兩個階段。Hp感染主要依賴啟動階段，通過毒力因素刺激炎癥反應的發(fā)生，而在維持階段由于基因表達水平發(fā)生異常變化，雖然Hp感染獲得了良好的根除效果，但癌癥的發(fā)生過程仍在繼續(xù)，由此提示即使Hp感染根除成功，也無法有效的預防胃癌的發(fā)生與發(fā)展，但其中的發(fā)生機制與獨特的分子事件尚存在爭議。

通過上述論述可知，Hp感染雖然能夠促進胃癌的產(chǎn)生與發(fā)展，但并未為充分條件，依然需要進行深入研究。

4.結束語

伴隨著研究的進一步深入，目前臨床中對二者之間的關系進行了進一步的闡明，就目前的觀點而言，諸多學者一致認為胃癌的發(fā)生包括諸多環(huán)節(jié)與階段，其中作為最重要的致病因素，Hp感染在胃癌的發(fā)生與發(fā)展中扮演重要的參與角色，但Hp感染僅為必要條件，而非充分條件，仍然有諸多問題需要解決。

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