周珺珺,趙 潔,湯靜燕,蔣馬偉,馬秀梅,白永瑞
1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院放射診療科,上海 200127;2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心血液腫瘤科,上海 200127;3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院放射診療科,上海 200092
神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma,NB)是兒童最高發(fā)的顱外實(shí)體腫瘤。NB患者群體間存在廣泛的異質(zhì)性,預(yù)后也隨著分期和危險(xiǎn)因素不同有明顯差別。NB引起的癥狀多取決于腫瘤所侵犯的相應(yīng)器官。對(duì)于低危NB,年幼者可自行消退,單純手術(shù)也可以取得很好的療效。對(duì)于高危NB,目前國(guó)內(nèi)外多采用手術(shù)切除聯(lián)合化學(xué)治療(化療)及自體骨髓移植(autologous bone marrow transplantation,ABMT)或放射治療(放療)的綜合治療方式。即使采用了高強(qiáng)度的綜合治療,Ⅲ~Ⅳ期的高危及極高?;純?年生存率仍僅為30%~50%[1]。放療作為局部治療手段,在提高局部控制率及減輕晚期患兒腫瘤壓迫、出血、疼痛等癥狀方面的作用已明確,但接受放療患兒的臨床特征是否與預(yù)后相關(guān)仍不明確。本研究回顧性分析影響高危NB患兒放療效果的相關(guān)因素,探討高危NB患兒中放療的可能獲益人群,為規(guī)范多學(xué)科診療流程提供依據(jù)。
納入2008年9月—2018年8月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心血液腫瘤科、附屬仁濟(jì)醫(yī)院,以及附屬新華醫(yī)院放射診療科接受放療的Ⅲ~Ⅳ期NB患兒共132例。納入標(biāo)準(zhǔn):①病理按1999年國(guó)際神經(jīng)母細(xì)胞瘤病理學(xué)分類系統(tǒng)(The International Neuroblastoma Pathology Classification the Shimada System)或骨髓細(xì)胞學(xué)診斷確診。②通過X線檢查、B超、CT或MRI、PET-CT以明確腫瘤的原發(fā)部位、周圍組織受累程度,以及腫瘤轉(zhuǎn)移情況,且根據(jù)國(guó)際神經(jīng)母細(xì)胞瘤分期系統(tǒng)(International Neuroblastoma Staging System,INSS)判定為Ⅲ期或Ⅳ期。排除標(biāo)準(zhǔn):①年齡小于18個(gè)月。②病例合并心、肝、腎等重要器官嚴(yán)重?fù)p害或嚴(yán)重的全身感染、敗血癥或膿毒血癥且未控制者。③晚期病例合并貧血、消瘦或處于惡病質(zhì)狀態(tài)或腫瘤所在臟器有穿孔可能或已經(jīng)穿孔者。本研究經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有研究對(duì)象均簽署了知情同意書。
首先根據(jù)神經(jīng)母細(xì)胞瘤病理組織學(xué)分類系統(tǒng)(the Shimada System)進(jìn)行病理形態(tài)學(xué)分類;然后參照影像學(xué)定義的危險(xiǎn)因素(image-defined risk factor,IDRF)評(píng)估疾病的危險(xiǎn)程度:無IDRF的為L(zhǎng)1,存在1項(xiàng)或多項(xiàng)IDRF的為L(zhǎng)2;M為任何原發(fā)腫瘤伴有遠(yuǎn)處淋巴結(jié)、骨髓、肝、皮膚和(或)其他器官播散(除Ms期),Ms為轉(zhuǎn)移僅限于皮膚、肝和(或)骨髓轉(zhuǎn)移(僅限于年齡小于18個(gè)月的嬰兒)。其中IDRF危險(xiǎn)因子劃分的標(biāo)準(zhǔn)有:①單側(cè)病變,延伸到2個(gè)體腔,包括頸部-胸腔、胸腔-腹腔、腹腔-盆腔。②腫瘤包繞血管神經(jīng)、壓迫氣管、腫瘤侵及椎管。③鄰近器官/組織受累:包括心包、橫膈、腎臟、肝臟、胰-十二指腸和腸系膜。結(jié)合腫瘤可通過手術(shù)切除的程度,按INSS進(jìn)行分期,可分為Ⅰ、ⅡA、ⅡB、Ⅲ、Ⅳ、Ⅳs期。最后綜合腫瘤分期、年齡、IDRF、MYCN原癌基因情況將病例危險(xiǎn)度分為低、中、高、超高危4組[1]。并按照危險(xiǎn)度的情況制定不同的治療方案。
1.3.1 中危組方案 化療前或化療中(約4個(gè)療程)擇期手術(shù),術(shù)后化療至部分緩解(partial response,PR)后進(jìn)行4個(gè)療程,總療程不超過8個(gè),必要時(shí)進(jìn)行二次手術(shù)。化療結(jié)束后用13-順式-視黃酸(13-cis-RA)160 mg/m2維持治療,14 d/月,共6個(gè)月。
1.3.2 高危和超高危組治療方案 治療包括3個(gè)階段,即誘導(dǎo)期(包括化療和手術(shù))、鞏固期(序貫移植及針對(duì)原發(fā)腫瘤以及殘余轉(zhuǎn)移部位的放療),以及鞏固期后維持治療(免疫治療和13-cis-RA)。具體實(shí)施:先化療2個(gè)療程后,進(jìn)行自體骨髓干細(xì)胞采集,然后繼續(xù)化療2個(gè)療程后擇期手術(shù);術(shù)后再化療2個(gè)療程,總療程不超過6個(gè)。常規(guī)化療結(jié)束后行ABMT和瘤床區(qū)放療(推薦行序貫ABMT,瘤床放療在2次ABMT之間進(jìn)行);之后進(jìn)行免疫治療聯(lián)合13-cis-RA治療。
1.3.3 放療適應(yīng)證 大于18月齡高危及超高?;純盒杞邮茉l(fā)部位及轉(zhuǎn)移病灶的放療。姑息放療則適用于患兒病情進(jìn)展危及生命器官,或腫瘤短時(shí)間內(nèi)明顯增大而影響呼吸系統(tǒng)或?qū)е孪到y(tǒng)梗阻,或患兒存在骨和軟組織轉(zhuǎn)移灶的疼痛、壓迫、出血等癥狀時(shí)。
1.4.1 放療前定位準(zhǔn)備 運(yùn)用負(fù)壓成型真空墊或熱塑膜固定體位,Philips Brilliance大孔徑四維CT模擬定位機(jī)進(jìn)行治療位CT掃描,層厚3~5 mm。幼兒如不能配合,需常規(guī)麻醉。
1.4.2 放療靶區(qū)的設(shè)定 腫瘤靶區(qū)(grosstumor volume,GTV),包括術(shù)前CT、MRI和PET等影像資料顯示的腫瘤,以及術(shù)中發(fā)現(xiàn)的腫瘤組織或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié),并需要考慮在化療和手術(shù)治療后影像檢查提示的殘留腫瘤組織。臨床靶區(qū)(clinical target volume,CTV)是指亞臨床腫瘤區(qū)域,參考不同的解剖結(jié)構(gòu)和腫瘤生長(zhǎng)方式界定。計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume,PTV),一般由CTV外放0.5 cm。
1.4.3 放療范圍和劑量的界定 放療范圍包括化療前原發(fā)腫瘤、累及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)和轉(zhuǎn)移灶。如果照射野包括了椎體,則必須包括該脊椎椎體的全部寬度,避免發(fā)生嚴(yán)重的脊柱側(cè)彎畸形。靶區(qū)內(nèi)也包括了相鄰淋巴結(jié)區(qū),以減少淋巴結(jié)區(qū)復(fù)發(fā)。對(duì)椎旁啞鈴形病灶,若為中線部位原發(fā)腫瘤,靶區(qū)包括脊柱內(nèi)外(髓內(nèi)部分及椎體外部分)。對(duì)于鞏固化療后達(dá)到完全緩解(completeresponse,CR)的病灶瘤床給予21.6 Gy照射劑量,而PR患者需在治療21.6 Gy后,選擇性對(duì)殘留病灶縮野加量14.4 Gy,總量為36 Gy。另外對(duì)需要骨髓移植的患者實(shí)施移植前全身照射(total body irradiation,TBI)。TBI采用2 Gy/次,2次/d,總量12 Gy的照射方法;對(duì)骨轉(zhuǎn)移及腹部或頸部軟組織轉(zhuǎn)移灶有疼痛壓迫等癥狀的患者則加用姑息減癥放療,放療劑量為30~36 Gy。
無事件生存期(event-free survival,EFS)指從入組開始到發(fā)生任何事件的時(shí)間,包括死亡、疾病進(jìn)展、加用其他治療、發(fā)生致死性或不耐受的副作用等事件。疾病進(jìn)展定義為出現(xiàn)新病灶或原有病灶在影像學(xué)中評(píng)判增加>25%。總生存期(overall survival,OS)指從入組至因任何原因引起死亡的時(shí)間。隨訪時(shí)間截至2019年6月31日,終點(diǎn)事件為無事件發(fā)生情況和生存狀態(tài)。
NB患兒共132例,其中男76例、女56例;診斷時(shí)年齡≤24個(gè)月有21例,>24~120個(gè)月的105例,>120個(gè)月的6例。腫瘤分期為Ⅲ期48例、Ⅳ期83例、Ⅳs期1例;其中中危組6例(4.54%)、高危組48例(36.36%)、極高危組78例(59.10%),因此本組病例中多為預(yù)后不良的高危及極高?;純?。原發(fā)灶位于腹部81例、胸部15例、頭頸部3例、盆腔1例、多體腔累及32例。初診時(shí)骨髓浸潤(rùn)68例、中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移10例、肝臟轉(zhuǎn)移6例。接受ABMT 26例(19.69%),MYC N基因檢測(cè)陰性16例(12.12%)、突變81例(61.36%)、擴(kuò)增35例(26.52%);MYC N基因擴(kuò)增病例中,放療后局部復(fù)發(fā)病例為15例,局部復(fù)發(fā)率為42.85%。本組資料中接受姑息放療的患兒46例,其中骨轉(zhuǎn)移灶姑息放療35例,劑量為30 Gy,療效評(píng)價(jià)PR+CR為24例,緩解率達(dá)到68.57%;給予腹部及頸部轉(zhuǎn)移灶軟組織壓迫的患者姑息放療11例,劑量為30~36 Gy,5例療效評(píng)價(jià)為PR+CR,緩解率為45.45%。
全組接受放療的患兒132例,至隨訪結(jié)束時(shí)死亡34例,其中4例因并發(fā)重癥感染或多器官衰竭導(dǎo)致死亡。69例出現(xiàn)疾病進(jìn)展,其中40例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,29例同時(shí)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)(包括靶區(qū)內(nèi)和靶區(qū)外)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;靶區(qū)外復(fù)發(fā)的有2例,出現(xiàn)在相鄰淋巴結(jié)區(qū)。中位隨訪時(shí)間為40.3個(gè)月,整組患兒1年、2年、3年、5年EFS率分別為87.41%、55.25%、45.02%、38.67%,OS率分別為96.02%、83.54.%、72.15%、57.79%(圖1)。
圖1 Ⅲ~Ⅳ期NB患兒OS(A)及EFS(B)曲線Fig 1 OS(A)and EFS(B)curves of the NB patients withⅢ-Ⅳstage
單因素分析結(jié)果見表1。結(jié)果顯示:患兒疾病分期[EFS(P=0.002)和OS(P=0.024)]、危險(xiǎn)度分組[EFS(P=0.002)和OS(P=0.036)]及有無腦轉(zhuǎn)移[EFS(P=0.000)和OS(P=0.001)]、血液乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)水 平[EFS(P=0.005)和OS(P=0.037)]及血清鐵蛋白水平[EFS(P=0.014)和OS(P=0.048)]與EFS和OS有關(guān);有無骨髓浸潤(rùn)[EFS(P=0.007)和OS(P=0.091)]影響EFS,但不影響患兒OS;病例性別、是否接受ABMT治療、M YCN基因擴(kuò)增情況、有無肝臟浸潤(rùn)等與EFS和OS均不相關(guān)。多因素分析提示,僅無腦轉(zhuǎn)移這1個(gè)因素為放療后OS[HR(95%CI)=0.179(0.027~0.891),P=0.029]和EFS[HR(95%CI)=0.246(0.069~0.885),P=0.032]的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。
表1 影響Ⅲ~Ⅳ期NB患兒EFS及OS的單因素分析Tab 1 Uni-variate analysisof OSand EFSin the NB patientswithⅢ-Ⅳstage
NB是一類嚴(yán)重威脅兒童健康的惡性腫瘤,死亡人數(shù)占兒童腫瘤相關(guān)死亡總?cè)藬?shù)的15%左右[2],多原發(fā)于腎上腺、后腹膜區(qū)域,易累及骨、骨髓、肝臟、淋巴結(jié)、皮膚及腦等。治療方案包括化療、手術(shù)、自體造血干細(xì)胞移植和放療等方式,后續(xù)輔以維甲酸或免疫治療加以維持。高危NB患者5年生存率一般為50%左右[1]。本研究分析結(jié)果顯示5年生存率為57.79%,略高于既往文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)據(jù)。
Ⅲ~Ⅳ期患兒因腫瘤巨大、包繞血管或誘導(dǎo)化療效果欠佳等因素導(dǎo)致手術(shù)未能全切。有研究[1]顯示不完整切除術(shù)后輔以局部放療的局部控制率和生存情況與完整切除患者之間無明顯差異。高危NB的局部復(fù)發(fā)率為17%~74%,CCG3891研究[2]報(bào)告原發(fā)灶復(fù)發(fā)是主要的復(fù)發(fā)部位,提示加用外照射能夠提高局部控制率。對(duì)于NB的局部控制主要在于手術(shù)結(jié)合放療的模式應(yīng)用。CCG3891研究中539病例的放療與原發(fā)灶控制率及生存期之間有明顯正相關(guān)性[2]。同樣,NB97試驗(yàn)亦表明無論在局部失敗率還是總生存期上,加用外照射的Ⅳ期NB患者均較未放療患者明顯得到獲益[3]。對(duì)于放療劑量的加量與生存的相關(guān)性也有研究探討過。COGANBL0532研究探索瘤床區(qū)加至36 Gy的高劑量放療,與COGA3973研究做歷史對(duì)照;后者所有病例均接受21.6 Gy放療。COGANBL0532研究組5年EFS率和OS率分別為56.2%和68.4%,而COGA3973組則分別為47.0%(P=0.009)和57.4%(P=0.009),可見加量放療對(duì)NB患者的EFS和OS均有所改善[4]。另一項(xiàng)研究[5]也提出了相同的結(jié)論,但對(duì)于轉(zhuǎn)移灶的姑息放療是否對(duì)預(yù)后有價(jià)值尚不能肯定。另外放療也會(huì)引起患兒長(zhǎng)期不良反應(yīng),如生長(zhǎng)發(fā)育障礙、神經(jīng)認(rèn)知問題、慢性腎功能不全或內(nèi)分泌紊亂等異常;尤其在全身系統(tǒng)化療后,TBI和外照射同時(shí)應(yīng)用的情況下,更有可能增加第二原發(fā)腫瘤的危險(xiǎn)。
本組患兒采用的放療照射范圍和劑量模式顯示了良好的疾病控制效果。若有轉(zhuǎn)移病灶引起壓迫梗阻或疼痛的癥狀則加用姑息放療。對(duì)于骨和軟組織轉(zhuǎn)移灶,放療可有效止痛和改善壓迫或出血癥狀。研究[6]提示對(duì)于NB患兒骨轉(zhuǎn)移等部位放療后疼痛有緩解,PR+CR率為65%,軟組織轉(zhuǎn)移灶PR+CR率為67%。而本組患兒骨轉(zhuǎn)移灶姑息放療后疼痛PR+CR率達(dá)到69%;轉(zhuǎn)移灶姑息放療后PR+CR率為46%,因此姑息放療對(duì)患兒的臨床癥狀的減輕及生活質(zhì)量的提高有幫助。
既往研究[7]表明MYCN基因擴(kuò)增會(huì)造成NB侵襲性增加,且多與較短的生存期相關(guān)。一項(xiàng)針對(duì)35例MYCN基因擴(kuò)增NB患者的研究[8]中,97%為轉(zhuǎn)移性病變(24例為Ⅳ期,10例為Ⅳs期),所有患者都接受了21 Gy的局部放療;中位生存期為12個(gè)月,2年OS率為30%,2年EFS率為29%,較未擴(kuò)增患者預(yù)后情況更差。另有一項(xiàng)回顧性研究[9]分析了58例NB患者,接受放療的患兒5年EFS和OS分別為36%和46%,而未接受放療者僅為22%和27%(P=0.026),其中多因素分析顯示存在MYCN擴(kuò)增患者療效更差。MYCN基因擴(kuò)增患者的局部復(fù)發(fā)率為(70±10)%[2]。而本組MYCN基因檢測(cè)擴(kuò)增病例放療后局部復(fù)發(fā)率為43%,可見放療可減少局部區(qū)域復(fù)發(fā),但此部分患者生存率與無MYCN基因擴(kuò)增組無差異。一些與NB疾病相關(guān)的血液指標(biāo),如LDH、鐵蛋白等,與預(yù)后是否相關(guān)在多項(xiàng)研究中無明確一致性結(jié)果。本研究發(fā)現(xiàn)這些血液指標(biāo)在單因素分析中與EFS和OS都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但多因素分析中未表現(xiàn)出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)性。
NB易出現(xiàn)多部位侵犯,且多預(yù)后不佳。本研究分析了骨髓、肝臟及腦轉(zhuǎn)移患者的生存狀況發(fā)現(xiàn),初診時(shí)肝轉(zhuǎn)移與否不影響放療患者預(yù)后,但有無腦轉(zhuǎn)移為獨(dú)立預(yù)后因素。有研究者分析203例骨髓轉(zhuǎn)移的NB患兒給予放療聯(lián)合移植可進(jìn)一步提高生存率[10],該研究單因素分析顯示,LDH≥1 500 U/L及MYCN基因擴(kuò)增者生存更差。而在本研究中骨髓浸潤(rùn)的NB患兒與無浸潤(rùn)患者相比,預(yù)后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;LDH分組及MYCN基因擴(kuò)增與否、是否進(jìn)行過ABMT也未呈現(xiàn)出預(yù)后差異,可能臨床數(shù)據(jù)的欠缺導(dǎo)致缺乏了統(tǒng)計(jì)學(xué)效力。
綜上,本研究為針對(duì)Ⅲ~Ⅳ期患兒的回顧性分析,患兒多為高危及極高?;颊?,從總體生存情況看本年齡組OS率較以往文獻(xiàn)略高,提示包括放療在內(nèi)的綜合治療的必要性。多因素生存分析得出腦轉(zhuǎn)移為獨(dú)立預(yù)后指標(biāo),提示存在腦轉(zhuǎn)移的患兒預(yù)后不良。目前臨床應(yīng)充分利用各醫(yī)療單位的醫(yī)療資源,實(shí)施多學(xué)科聯(lián)合治療才能為病患取得最大的臨床獲益。但NB患兒多因遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移未控而死亡,因此放療是否對(duì)所有Ⅲ~Ⅳ期患兒都有提高生存的作用仍無明確定論[5]。NB放療的研究目前多為回顧性分析,對(duì)高危獲益人群尚缺乏前瞻性、大樣本研究驗(yàn)證。因此尚需大樣本研究和前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的更多結(jié)果來指導(dǎo)臨床進(jìn)行精準(zhǔn)治療。
參·考·文·獻(xiàn)
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上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)2021年8期