吳 丹，葛莉萍

廣西壯族自治區(qū)南寧市紅十字會醫(yī)院產(chǎn)科，南寧 530012

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）為患者妊娠前糖代謝正常、妊娠期出現(xiàn)的糖耐量異常；依據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)及人群不同，其發(fā)病率為10%～15%［1］。對于母體而言，GDM患者孕期易并發(fā)子癇前期，且遠(yuǎn)期罹患2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）及代謝性疾病的風(fēng)險大大增加；對于子代而言，其出現(xiàn)巨大兒、早產(chǎn)、胎兒生長受限、圍產(chǎn)期死亡及新生兒低血糖等并發(fā)癥的概率明顯增加，且對于胎兒的代謝影響可延續(xù)至成年甚至終生［2］，這也是此前易被忽視的GDM危害性。近年來隨著對GDM研究的不斷深入，“胎兒編程”和“胎源性成人疾病”的概念愈來愈受到重視。研究［3］發(fā)現(xiàn)，胎兒早期暴露于GDM母體宮內(nèi)高血糖環(huán)境后，機(jī)體代謝模式發(fā)生重編程，其影響可延續(xù)至子代成年［3］。表觀遺傳修飾在“胎兒編程”理論中被認(rèn)為具有重要的作用［4］，而DNA甲基化作為研究最多的表觀遺傳機(jī)制，近年來在GDM中的報道逐步增多。

DNA甲基化指在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下，基因組胞嘧啶和鳥嘧啶組成的串聯(lián)重復(fù)序列（CpG）中的胞嘧啶5'碳位共價鍵結(jié)合一個甲基基團(tuán)；其通常發(fā)生在基因啟動子區(qū)，可在不改變DNA序列的情況下，調(diào)控基因表達(dá)水平。研究［5］發(fā)現(xiàn)，DNA甲基化參與癌癥、心血管疾病、糖尿病等多種疾病的發(fā)生，干預(yù)其對特定基因的遺傳修飾可成為疾病的治療策略，且對外周血中循環(huán)DNA的甲基化水平進(jìn)行檢測可望為疾病的預(yù)測與診斷提供幫助。GDM患者胎盤、外周血、臍血及脂肪組織等標(biāo)本中均出現(xiàn)部分基因甲基化水平的改變，同時GDM患者子代機(jī)體組織標(biāo)本中亦存在某些基因甲基化水平的差異。這些差異引起的基因表達(dá)水平與遺傳信息的改變，可能對GDM的發(fā)病、并發(fā)癥的發(fā)生及遠(yuǎn)期代謝性疾病罹患風(fēng)險的增加具有重要的影響。本文對目前GDM中相關(guān)基因的DNA甲基化研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床上GDM新型診斷和治療手段的開發(fā)提供啟示。

1 GDM患者基因的DNA甲基化

1.1 胎盤組織

胎盤是孕期母體供應(yīng)胎兒營養(yǎng)物質(zhì)、母胎交流的重要樞紐，可分泌多種激素，對維持胎兒的正常生長非常重要。GDM患者宮內(nèi)高血糖環(huán)境可促使胎盤組織形態(tài)、結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生異常改變，對胎兒的生長與代謝模式造成直接影響，而DNA甲基化的遺傳修飾方式在其中的作用不容忽視。研究表明，GDM患者胎盤組織DNA甲基化水平發(fā)生改變的基因功能多與葡萄糖代謝、生長調(diào)控、脂質(zhì)代謝等相關(guān)。如GDM胎盤中非典型notch配體1（δ likenon-canonical notch ligand 1，DLK1）甲基化水平異常與母體葡萄糖耐量試驗2 h血糖水平和新生兒出生體質(zhì)量具有相關(guān)性［6］；過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活因子1A（peroxisome proliferator activated receptorγ coactivator 1α，PPARGC1A）與胰十二指腸同源異型基因1（pancreatic and duodenal homeobox 1，PDX1）甲基化水平與胎兒葡萄糖代謝均具有一定關(guān)聯(lián)［7］；胰島素樣生長因子2（insulin-like growth factor 2，IGF2）的甲基化水平改變可影響胎兒發(fā)育和出生體質(zhì)量［8］；PPARGC1A啟動子甲基化水平改變與母體餐后2 h血糖水平及新生兒瘦素水平相關(guān)［9-10］；胎盤脂蛋白酯酶（lipoprotein lipase，LPL）基因甲基化水平可影響母體和胎兒的脂質(zhì)譜［11］及子代5歲時的身體成分［12］。此外，另有研究［13］發(fā)現(xiàn)，中胚層特異性轉(zhuǎn)錄子（mesoderm specific transcript，MEST）的異常表觀遺傳修飾可能會導(dǎo)致GDM患者的子代終生肥胖。6-磷酸葡萄糖脫氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）基因的異常甲基化與高血糖癥、氧化應(yīng)激相關(guān)，而胰島素樣生長因子軸相關(guān)分子的甲基化改變則直接增加巨大兒的發(fā)生風(fēng)險［14］。此外，GDM環(huán)境還可以通過DNA甲基化和基因表達(dá)水平變化使胎兒胎盤內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)與屏障功能發(fā)生損傷［15］。研究者［16］基于生物信息學(xué)工具，發(fā)現(xiàn)GDM患者胎盤組織中低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1b（LDL receptor related protein 1b，LRP1B）等基因可能為胎兒發(fā)生代謝模式重編程的候選基因?？梢?，GDM患者胎盤組織中DNA甲基化水平的變化參與多種病理過程。

1.2 臍血

除胎盤外，臍帶對胎兒的正常生長亦發(fā)揮著不可替代的作用。臍血標(biāo)本信息可直接反映胎兒部分相關(guān)指標(biāo)的變化。GDM患者臍血中部分基因啟動子區(qū)域甲基化水平改變引起的基因表達(dá)異常，與機(jī)體組織多種生物學(xué)功能的損害相關(guān)。臍血是臨床上預(yù)測胎兒并發(fā)癥的發(fā)生、胎兒遠(yuǎn)期機(jī)體代謝模式的重要媒介。如臍血瘦素甲基化水平與巨大兒的發(fā)生相關(guān)［17］；IGF2的甲基化水平改變與胎兒出生體質(zhì)量具有相關(guān)性［8］；巨大兒臍血中Rho蛋白鳥苷酸交換因子11（Rho guanine nucleotide exchange factor 11，ARHGEF11）基因的甲基化水平明顯降低，與新生兒血糖水平和出生體質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)［18］。研究［19］還發(fā)現(xiàn)，GDM可引起1型糖尿病、主要組織相容性復(fù)合體和神經(jīng)元發(fā)育相關(guān)途徑基因發(fā)生表觀遺傳修飾，這些基因通過DNA甲基化方式參與胎兒代謝編程，對胎兒的生長和發(fā)育產(chǎn)生影響。研究［20］發(fā)現(xiàn)，人缺氧誘導(dǎo)因子α（hypoxia inducible factor 3 subunitα，HIF3A）等基因可能在GDM效應(yīng)傳遞給子代的過程中發(fā)揮重要作用。此外，臍血中基因DNA甲基水平的改變還可以作為GDM患者診斷的間接指標(biāo)。如孕產(chǎn)婦GDM的發(fā)生與臍血自閉癥相關(guān)嗅覺受體家族2亞家族L成員13（olfactory receptor family 2 subfamily L member 13，OR2L13）基因和細(xì)胞色素P450同工酶2E1（cytochrome P450 family 2 subfamily E member 1，CYP2E1）基因的甲基化水平降低有關(guān)［21］。研究［22］還發(fā)現(xiàn)，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白亞基8（COP9 signalosome subunit 8，COPS8）等基因在母體發(fā)生GDM前已出現(xiàn)甲基化水平的變化，顯示DNA甲基化作為臨床生物標(biāo)志物的巨大潛力。與此同時，DNA甲基化方式參與調(diào)節(jié)臍血淋巴細(xì)胞內(nèi)丙二酰-輔酶A-?；d體蛋白轉(zhuǎn)氨酶網(wǎng)絡(luò)，影響細(xì)胞脂肪酸合成及胰島素抵抗［23］；在胎兒臍血中分離出的淋巴細(xì)胞中，G蛋白α亞基（GNAS complex locus，GNAS）基因甲基化水平較高，其可能與GDM母體與子代代謝疾病風(fēng)險增加相關(guān)［24］。

1.3 外周血

目前，關(guān)于GDM患者外周血中全基因組DNA甲基化水平是否存在差異尚有爭議。研究［25］表明，患或不患GDM的女性外周血全基因組DNA甲基化水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且基因DNA甲基化水平與空腹血糖水平及胰島素濃度均無關(guān)。而另有研究［26］顯示，GDM組和非GDM組患者之間共有1 046個CpG位點（與939個基因相關(guān)）甲基化水平具有差異性，這些基因富集于與GDM相關(guān)的途徑，例如胰島素抵抗、葡萄糖代謝和炎癥；其中前5個CpG位點的DNA甲基化在GDM組和非GDM組間顯示出不同的甲基化模式，并且與母體外周血的血糖水平相關(guān)；其中一個CpG位點定位于鈣調(diào)蛋白結(jié)合轉(zhuǎn)錄激活因子1（calmodulin binding transcription activator 1，CAMTA1）基因；該基因已被證明可調(diào)節(jié)胰島素的產(chǎn)生和分泌。此外，不同GDM嚴(yán)重程度的患者孕早期外周血中DNA甲基化水平亦存在差異［27］，且在GDM患者母體外周血中發(fā)現(xiàn)白介素10（interleukin 10，IL10）的甲基化水平降低，濃度升高［28］。

1.4 脂肪與肌肉組織

與T2DM相似，GDM可影響患者脂肪與肌肉組織對胰島素的敏感性。研究［29］表明，與正常糖耐量患者相比，GDM患者內(nèi)臟脂肪組織中腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）和細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3（suppressor of cytokine signaling 3，SOCS3）的mRNA表達(dá)水平顯著增加，伴隨著各自啟動子甲基化模式的特異性改變。同時，大網(wǎng)膜脂肪組織中HIF3A啟動子CpG島的甲基化可促進(jìn)GDM的胰島素抵抗［30］，且GDM患者和子代的脂肪組織中胰島素受體表達(dá)的減少亦與其DNA甲基化改變有關(guān)［31］。脂肪組織和血細(xì)胞中脂聯(lián)素（adiponectin， C1Q and collagen domain containing，ADIPOQ）基因表達(dá)和甲基化的改變可影響GDM的病程與新生兒結(jié)局［32］?；诨虮磉_(dá)譜和甲基化譜的綜合分析發(fā)現(xiàn)，間皮素（mesothelin，MSLN）基因的表達(dá)與其甲基化水平之間呈現(xiàn)典型的負(fù)相關(guān)，該基因可參與內(nèi)臟脂肪組織的抗原加工、提呈及GDM相關(guān)通路的調(diào)控［33］。這些研究顯示，GDM患者外周組織胰島素抵抗的出現(xiàn)很可能源于DNA甲基化的表觀遺傳修飾。

2 子代基因的DNA甲基化

2.1 脂肪組織、胰腺和胰島

DNA甲基化異常除了在GDM母體中出現(xiàn)外，在子代中同樣存在，并影響子代各組織的功能。研究［34］發(fā)現(xiàn)，GDM患者子代內(nèi)臟脂肪組織中ADIPOQ基因甲基化水平增加，基因表達(dá)水平降低；胰腺基因組中GNAS等基因的DNA甲基化亦發(fā)生改變，可能與子代成年后的糖脂代謝異常、T2DM易感性和肥胖有關(guān)［35］，且GDM的胰島素治療不能完全保護(hù)子代免受飲食引起的代謝紊亂。雄性子代小鼠胰島的全基因組DNA甲基化圖譜鑒定出了幾個調(diào)節(jié)胰島素分泌基因的高甲基化區(qū)域；這些基因包括ATP結(jié)合盒亞家族C成員8（ATP-binding cassette subfamily C member 8，Abcc8）等，其表達(dá)降低與胰島素分泌受損相關(guān)［36］。研究還發(fā)現(xiàn)，母體宮內(nèi)高血糖環(huán)境引起子代生殖細(xì)胞的DNA甲基化重編程，從而形成代際遺傳［37-38］，亦可誘發(fā)小鼠胎盤中Dlk1基因甲基化［39］。此外，GDM患者成年子代肌肉和脂肪組織中PPARGC1A基因的表達(dá)和DNA甲基化均發(fā)生改變［40］；外周血中磷酸二酯酶6A（phosphodiesterase 6A，PDE6A）基因與GDM狀態(tài)相關(guān)［38］?？梢姡贕DM子代中識別出的甲基化改變可能反映疾病發(fā)生機(jī)制或被利用于開發(fā)疾病的生物標(biāo)志物。

2.2 生殖細(xì)胞和部分體細(xì)胞

GDM除影響子代胰島素相關(guān)組織與器官外，還可通過DNA甲基化的方式影響其他類型組織的功能。研究顯示，GDM中脫嘌呤/脫嘧啶核酸內(nèi)切酶1（apurinic/apyrimidinic endodeoxyribonuclease 1，APEX1）基因甲基化水平的改變能夠調(diào)節(jié)子代上皮干細(xì)胞的增殖和自我更新［41］，亦可引起子代神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生［42］，且子代DNA甲基化模式的改變還與隨后的T2DM風(fēng)險相關(guān)［43］。與此同時，GDM患者所育新生兒的內(nèi)皮集落形成細(xì)胞功能受損，其原因在于暴露于GDM宮內(nèi)環(huán)境后內(nèi)皮集落形成細(xì)胞中胎盤特異蛋白8（placenta associated 8，PLAC8）基因表達(dá)增加，其表達(dá)水平與PLAC8中17個CpG位點的甲基化狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)［44］。在心血管系統(tǒng)中，GDM子代沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silent information regulator 1，Sirt1）的甲基化水平降低可促進(jìn)心肌缺血敏感性表型的胎兒編程［45］。更多研究發(fā)現(xiàn)，GDM子代原始生殖細(xì)胞及睪丸中出現(xiàn)了胰島素抵抗和脂肪蓄積相關(guān)基因酪氨酸激酶（Fyn proto-oncogene，Src family tyrosine kinase，F(xiàn)yn）基因的低甲基化［37］，且子代生長相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生可能與脂肪細(xì)胞因子如ADIPOQ的甲基化水平改變相關(guān)［32］。GDM患者及子代不同組織中基因DNA甲基化水平異常改變對母體及子代的影響見表1。

表1 GDM相關(guān)組織樣本中DNA甲基化水平的改變Tab 1 Changes of DNA methylation levels in GDM-related specimens

3 總結(jié)與展望

DNA甲基化作為一種常見的表觀遺傳修飾方式，發(fā)生機(jī)制與局部微環(huán)境關(guān)系密切，但其確切的調(diào)控機(jī)制尚不清楚。研究［46］發(fā)現(xiàn)，人類GDM胎盤組織中miR-98的上調(diào)可靶向抑制甲基CpG結(jié)合蛋白2（methyl-CpG binding protein 2，MECP2）基因表達(dá)，而MECP2表達(dá)水平的改變影響全基因組的甲基化狀態(tài)，表明微小RNA的作用可能是DNA甲基化的一種調(diào)控模式。盡管目前DNA甲基化發(fā)生的原因尚不明確，但是其在GDM的診斷與治療中仍具有重要的應(yīng)用前景。一方面，DNA甲基化的改變廣泛存在于外周血中，并與機(jī)體多種指標(biāo)狀態(tài)相關(guān)，如外周血中循環(huán)DNA的甲基化差異可用于監(jiān)測胰島β細(xì)胞的死亡狀況［47］，顯示了其作為一種新型生物標(biāo)志物的巨大潛力；另一方面，DNA甲基化水平改變直接影響基因表達(dá)水平，進(jìn)而促進(jìn)基因相關(guān)功能發(fā)生改變，可見該表觀遺傳修飾方式亦可作為疾病治療的干預(yù)靶點。由于GDM宮內(nèi)高血糖環(huán)境可對胎兒代謝進(jìn)行重編程，以遺傳的方式產(chǎn)生代際間傳遞，對子代的健康影響嚴(yán)重且持久，DNA甲基化的調(diào)控可能成為一種預(yù)防GDM母胎危害的策略。隨著相關(guān)研究不斷深入，DNA甲基化有望為臨床上GDM的診斷與治療帶來新的啟示。

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