黃金惠，黎茂堯

1.化州市人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，廣東 化州 525199；2.化州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 化州 525199

在糖尿病患者中，以2型糖尿病患者居多，占比高達(dá)90%以上。較1型糖尿病不同之處在于2型糖尿病患者自身仍可產(chǎn)生胰島素，但對(duì)胰島素的利用效率較低，即存在胰島素抵抗情況[1]。在此類人群當(dāng)中，還存在著一類難治性2行糖尿病患者，表現(xiàn)為應(yīng)用高劑量胰島素進(jìn)行治療后，依舊無(wú)法良好控制其血糖、糖化血紅蛋白水平至理想水平，臨床療效不佳[2-3]。其中患者的胰島功能受損、病程治療周期較長(zhǎng)以及胰島素抵抗等因素均會(huì)增強(qiáng)臨床對(duì)此類疾病的治療難度，臨床實(shí)踐證明僅應(yīng)用胰島素進(jìn)行治療，已無(wú)法取得理想的治療效果，無(wú)法滿足患者的需求[4]。由此可見，積極開拓尋找一種更為有效的治療方案具有積極意義。達(dá)格列凈是一種新型的降糖藥物，僅通過(guò)口服用藥便可起效，主要機(jī)理是通過(guò)促進(jìn)機(jī)體排出原尿中的葡萄糖，進(jìn)而達(dá)到降低血糖的治療目的[5]。該研究選取該院于2019年12月—2020年12月收治的難治性2型糖尿病患者86例，探討達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素進(jìn)行治療的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入該院收治的86例難治性2型糖尿病患者作為研究對(duì)象，通過(guò)拋硬幣法分為研究組和對(duì)照組，各43例。對(duì)照組，男30例，女性13例；年齡35～65歲，平均年齡（51.17±11.28）歲；病程在1～10年，平均病程（6.78±2.77）年。研究組，男28例，女15例；年齡36～70歲，平均年齡（52.78±10.21）歲；病程在1～12年，平均病程（6.85±2.86）年。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析兩組患者的一般資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。具有可比性。該研究所選病例經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有入組患者均符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②經(jīng)其他治療≥3個(gè)月后，F(xiàn)PG≥8.0 mmol/L，HbA1c≥8.0%，2 hPG≥15 mmol/L；③患者或家屬知情同意并自愿簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在心、肝及腎功能異常者；②合并惡性腫瘤、嚴(yán)重器官、心理障礙以及精神障礙者；③合并糖尿病酮癥酸中毒或急性感染患者。

1.2 方法

所有患者入組后均進(jìn)行糖尿病健康教育宣教，實(shí)施嚴(yán)格的飲食控制治療方案。對(duì)照組餐前給予皮下注射門冬胰島素注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字J20100124；規(guī)格：3 mL：300 U（特充）），tid，睡前給予甘精胰島素注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字J20140052；規(guī)格：3 mL：300 U/預(yù)填充），皮下注射，qd，需結(jié)合患者血糖情況調(diào)整給藥劑量。研究組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上增加達(dá)格列凈片（國(guó)藥準(zhǔn)字J20170040）進(jìn)行治療，口服10 mg，qd，均治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

①記錄兩組患者治療前后FPG、2 hPG、C肽、HbA1c、TG、TC、LDL-C、SUA、SBP、DBP水平，同時(shí)收集兩組患者治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

②計(jì)算兩組患者治療前后胰島素用量、HOAM-IR。HOMA-IR=FPG×空腹胰島素/22.5。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用（）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前、治療3個(gè)月后血糖水平、胰島素劑量、C肽及糖化血紅蛋白水平對(duì)比

兩組患者治療前FPG、HbA1c、胰島素劑量、2 hPG及C肽水平比較數(shù)據(jù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療3個(gè)月后，兩組2 hPG、FPG及HbA1c水平較治療前均明顯降低，且研究組較對(duì)照組下降幅度更大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；經(jīng)治療后研究組胰島素劑量、C肽水平均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組患者治療前、治療3個(gè)月后胰島素抵抗指數(shù)對(duì)比

兩組患者治療前HOMA-IR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療3月后，兩組HOMA-IR均明顯降低，且研究組顯著低于對(duì)照組，數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前、治療3月后血糖、胰島素劑量、HbA1c、C肽及HOMA-IR水平對(duì)比

表1 兩組患者治療前、治療3月后血糖、胰島素劑量、HbA1c、C肽及HOMA-IR水平對(duì)比

組別FPG（mmol/L） 2 hPG（mmol/L） HbA1c（%） C肽（ng/mL） 胰島素劑量 HOMA-IR治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前研究組（n=43）對(duì)照組（n=43）t值P值11.16±2.53 10.23±2.71 1.645 0.104 6.87±0.21 7.77±0.12 24.400<0.001 16.58±3.76 16.85±2.38 0.398 0.692 8.83±0.17 10.43±0.37 25.767<0.001 9.58±1.25 9.43±1.06 0.600 0.550 6.76±0.28 7.53±0.36 11.071<0.001 3.44±2.27 3.27±1.46 0.413 0.681 2.66±0.18 3.13±0.16 12.800<0.001治療后 治療前 治療后 治療前 治療后56.31±8.12 56.34±7.08 0.018 0.986 37.26±0.55 55.83±4.28 28.219<0.001 7.36±0.41 7.41±0.53 0.489 0.626 4.07±0.33 5.38±0.36 17.590<0.001

2.3 兩組患者治療前、治療3個(gè)月后血脂水平對(duì)比

兩組患者治療前血脂水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后研究組TG、TC、LDL-C水平均明顯下降，HDL-C明顯上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前、治療3個(gè)月后血脂水平對(duì)比[（），mmol/L]

表2 兩組患者治療前、治療3個(gè)月后血脂水平對(duì)比[（），mmol/L]

組別TG TC LDL-C HDL-C治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前 治療后研究組（n=43）對(duì)照組（n=43）t值P值2.76±1.63 2.28±1.06 1.619 0.109 1.61±0.06 2.18±0.05 47.857<0.001 4.56±0.78 4.48±0.73 0.491 0.625 3.71±0.16 4.46±0.13 23.856<0.001 2.93±0.72 2.86±0.71 0.454 0.651 1.53±0.28 2.58±0.13 22.304<0.001 0.87±0.02 0.88±0.03 0.198 0.843 1.47±0.06 1.06±0.73 3.682<0.001

2.4 兩組患者治療前、治療3個(gè)月后血清尿酸、血壓水平對(duì)比

兩組患者治療前SUA、SBP、DBP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療3月后，研究組SUA水平顯著低于對(duì)照組，數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。血壓水平較治療前稍有下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前、治療3個(gè)月后血尿酸、血壓情況對(duì)比

表3 兩組患者治療前、治療3個(gè)月后血尿酸、血壓情況對(duì)比

組別SUA（μmol/L） SBP（mmHg） DBP（mmHg）治療前治療后治療前治療后治療前 治療后研究組（n=43）對(duì)照組（n=43）t值P值366.67±99.48 353.77±80.17 0.662 0.510 278.08±40.13 328.07±41.16 5.702<0.001 137.97±19.91 135.73±19.16 0.532 0.596 132.65±12.28 135.44±11.17 1.102 0.274 84.43±11.43 83.31±6.83 0.552 0.583 81.53±4.13 83.38±4.71 1.937 0.056

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比

治療期間，兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，其中研究組出現(xiàn)1例泌尿系統(tǒng)感染；對(duì)照組3例患者發(fā)生低血糖，兩組患者的不良反應(yīng)均在對(duì)癥治療后癥狀得以緩解，數(shù)據(jù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.262，P＞0.05）。

3 討論

現(xiàn)階段臨床對(duì)于難治性2型糖尿病患者大多采用大劑量的胰島素進(jìn)行治療，一般治療周期較長(zhǎng)，但胰島素的過(guò)度應(yīng)用極易導(dǎo)致患者頻繁發(fā)生低血糖或出現(xiàn)中心性肥胖等不良反應(yīng)[7-8]。目前臨床上已有的降糖藥物通常會(huì)隨著患者病程的延長(zhǎng)而逐漸失效，或因胰島細(xì)胞進(jìn)行性衰竭等不良反應(yīng)而導(dǎo)致患者不得不停止服藥。隨著病情的加重，此類患者通常需在使用胰島素的基礎(chǔ)上增加服用其他降糖類藥物[9-10]。難治性2型糖尿病的發(fā)病的主要原因在于此類疾病病程持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能長(zhǎng)期處于高負(fù)荷狀態(tài)下，導(dǎo)致其功能受損加重甚至最終導(dǎo)致衰竭，胰島β細(xì)胞功能一旦受損就會(huì)導(dǎo)致其無(wú)法合成、分泌足夠量的胰島素來(lái)滿足機(jī)體的需求[11]。與此同時(shí)，胰島素A細(xì)胞合成并釋放過(guò)多的胰高血糖素，導(dǎo)致其功能處于亢進(jìn)狀態(tài)，使得肝糖原輸出過(guò)量。達(dá)格列凈作為一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑，可通過(guò)抑制近曲小管鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2促進(jìn)鈉和葡萄糖的排泄，從而達(dá)到降低血糖、糖化學(xué)會(huì)蛋白的目的，具有利尿作用，可促進(jìn)血壓的降低、體重的減輕[12-13]。達(dá)格列凈不僅起效快，還能兼顧空腹和餐后2 h血糖。有研究表明，達(dá)格列凈應(yīng)用于早期糖尿病患者人群可有效預(yù)防和逆轉(zhuǎn)糖尿病慢性腎臟病，延緩其發(fā)展為終末期腎病[14-15]。

劉詩(shī)苑等[16]研究表明，達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素進(jìn)行強(qiáng)化治療，可以顯著降低難治性2型糖尿病患者的FPG、2 hPG及HbA1c水平，且患者日均使用胰島素量明顯降低。該研究結(jié)果顯示，兩組患者治療前FPG、HbA1c、2 hPG水平及胰島素劑量數(shù)據(jù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療3個(gè)月后，兩組2 hPG、FPG、HbA1c水平及胰島素使用劑量較治療前均明顯降低，且研究組 較對(duì)照組下降幅度更大（P＜0.05）；除此之外，達(dá)格列凈還可有效改善胰島功能，從而降低胰島抵抗。該研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后研究組C肽水平，HOMA-IR均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），以上均驗(yàn)證了達(dá)格列凈具有促進(jìn)胰島功能，降低胰島抵抗的結(jié)論。由于2型糖尿病患者通常均伴有肥胖和血脂異常的情況，以上因素均易導(dǎo)致血糖無(wú)法被有效控制，相關(guān)報(bào)道顯示，達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素治療療效較單純胰島素用藥更佳[17]。該研究結(jié)果顯示，兩組患者治療前血脂水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后研究組TG、TC、LDL-C水平均明顯下降，HDL-C明顯上升（P＜0.05），充分證明了兩藥聯(lián)合治療的確可以起到調(diào)節(jié)患者血脂水平的作用。戴慧學(xué)[18]研究顯示，SGLT2抑制劑不僅可以有效控制糖尿病患者的血糖水平，同時(shí)對(duì)SUA也有著一定的作用。該研究中，患者經(jīng)3個(gè)月治療后，研究組SUA水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。血壓水平較治療前稍有下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），驗(yàn)證了達(dá)格列凈具有降低SUA的功效，且對(duì)糖尿病患者的血壓控制也有著一定的作用。

綜上所述，難治性2型糖尿病患者經(jīng)達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素兩藥聯(lián)合強(qiáng)化治療之后，血尿酸及血糖水平均得到有效控制，且胰島素抵抗水平明顯下降，且血脂水平也得到顯著改善，臨床療效較胰島素單藥治療顯著提升，具有廣闊的應(yīng)用前景。