閻 琳，宋 青，肖 靜，張 穎，羅渝昆

1中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心超聲診斷科，北京 1008532大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院健康管理中心，遼寧大連 116023

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌腫瘤，在過去幾十年中，甲狀腺癌發(fā)病率增長迅速，位于全球惡性腫瘤發(fā)病率的第9位[1- 2]。甲狀腺癌發(fā)病率的增長，50%與甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)有關(guān)，這是一種不考慮是否存在高危特征，最大徑小于1.0 cm的乳頭狀癌[3]。PTMC多為低危亞型，其主要治療方式手術(shù)治療或積極監(jiān)測[4- 5]。近年來，射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)等熱消融療法開始逐漸應(yīng)用到PTMC的治療中，并取得了不錯的療效[6- 9]。但是，RFA的應(yīng)用仍存在一定的爭議。有學者認為可能存在不完全消融的可能[10- 12]。RFA術(shù)后評價方法主要是依賴超聲檢查，無法獲得腫瘤細胞是否完全清除的病理學信息。目前，尚無粗針穿刺(core-needle biopsy，CNB)應(yīng)用于RFA術(shù)后評價的報道，本研究主要探討CNB在RFA術(shù)后療效評估中的作用。

對象和方法

對象回顧性分析2016年6月至2018年9月行超聲引導下射頻消融治療的甲狀腺乳頭狀癌患者，入選標準：(1)CNB證實為PTMC，非病理學高危亞型(如高細胞、島狀細胞、柱狀細胞癌)；(2)超聲提示為單發(fā)病灶，最大徑≤1.0 cm；(3)腫瘤未侵犯甲狀腺被膜或周圍組織(距離>2.0 mm)；(4)無影像學發(fā)現(xiàn)的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移；(5)患者不耐受手術(shù)或明確拒絕手術(shù)治療；(6)隨訪時間大于6個月；(7)無甲狀腺癌家族史，無青少年或童年時期頸部放射暴露史。排除標準：(1)CNB診斷為病理學高危亞型；(2)病灶最大直徑大于1.0 cm；(3)腫瘤貼近被膜或存在被膜侵犯；(4)存在頸部可疑轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移；(5)嚴重心、肺疾病，肝、腎功能衰竭；(6)嚴重出血傾向的凝血機制障礙或正在服用抗凝藥物；(7)隨訪時間小于6個月。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核通過(倫理號S2019- 211- 01號)，所有患者術(shù)前均知情同意并簽署知情同意書。本研究共190例患者入選。其中女性142例、男性48例，年齡20～74歲，平均年齡(42.75±10.01)歲，腫瘤平均最大徑(5.43±1.64)mm，平均體積(106.29±96.15)mm3。所有患者消融前均簽署知情同意書。

消融前評估所有患者消融前均行超聲和超聲造影檢查(contrast-enhanced ultrasonography，CEUS)，使用超聲儀器如下：西門子512超聲診斷儀，探頭中心頻率為7 MHz；西門子S2000超聲診斷儀，探頭中心頻率為8 MHz；邁瑞Resona 7超聲診斷儀，探頭頻率為5.6～10 MHz。二維超聲測量結(jié)節(jié)大小并計算體積，體積計算公式為：長(cm)×寬(cm)×高(cm)×0.524。

消融治療過程使用德國Olympus公司生產(chǎn)的Celon AG 型射頻消融系統(tǒng)，雙極射頻針100-T15，電極裸區(qū)長度為15 mm。消融過程中的超聲引導儀器為西門子512超聲診斷儀?；颊呷⊙雠P位，頸部后伸。常規(guī)消毒鋪巾，1%鹽酸利多卡因局部麻醉。如腫瘤與氣管、食管、喉返神經(jīng)等重要結(jié)構(gòu)之間的距離<5 mm時，將生理鹽水和1%鹽酸利多卡因的混合液注入兩者之間以形成至少1 cm的隔離帶，防止鄰近重要結(jié)構(gòu)受到熱損傷。超聲引導下將18 G射頻針置入結(jié)節(jié)深部，設(shè)定輸出功率為3 W，啟動射頻儀，開始消融。如果5～10 s內(nèi)射頻針尖端未形成瞬時高回聲帶，則提高輸出功率。消融過程使用經(jīng)峽部入路的移動消融法。為了防止腫瘤的殘留或復發(fā)，采用擴大消融法，即強回聲的覆蓋范圍超過腫瘤邊界至少3 mm[13]。消融后即刻行CEUS檢查，如有殘留，及時進行補充消融；如消融區(qū)無增強范圍完全超過原病灶范圍終止消融。消融后密切觀察1～2 h，無聲音嘶啞、局部出血等并發(fā)癥時方可離開。

隨訪消融術(shù)后1、3、6、12個月及隨后每半年行超聲和CEUS檢查。測量消融灶大小及體積，并計算體積縮小率(volume reduction rate，VRR)(%)=(消融前體積-隨訪時體積)/消融前體積×100%。隨訪時對甲狀腺及頸部進行重點觀察，一旦發(fā)現(xiàn)可疑病灶，將行CNB明確診斷。

術(shù)后穿刺時間為RFA術(shù)后第3或第6個月。由于消融灶可分為中心區(qū)、周邊區(qū)及周圍甲狀腺實質(zhì)[14]，CNB至少對中心區(qū)、周邊區(qū)進行穿刺。CNB的診斷標準參照細針穿刺的診斷標準[15]。將Bethesda Ⅱ定義為CNB陰性，Bethesda Ⅵ定義為CNB陽性，Bethesda Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ定義為無明確結(jié)論。CNB陽性者進行補充消融，CNB無明確診斷結(jié)果者進行二次穿刺。

結(jié) 果

RFA結(jié)果所有PTMC均按計劃行擴大消融，其中平均功率(4.53±1.11)W，消融耗時(175.13±96.04)s，平均能量(781.16±476.51)J?；颊叩钠骄S訪時間為(30.04±12.41)個月，體積由(106.29±96.15)mm3縮小至(1.47±8.00)mm3，VRR為(99.08±4.32)%(表1、圖1)。

術(shù)后穿刺結(jié)果RFA術(shù)后，145例患者于術(shù)后3個月進行穿刺，45例患者于術(shù)后6個月進行穿刺。共有146例病灶進行了中心區(qū)、周邊區(qū)和周圍甲狀腺實質(zhì)3個區(qū)域穿刺，44枚病灶進行了中心區(qū)和周邊區(qū)穿刺。穿刺時的平均體積為(124.04±136.42)mm3。在190枚病灶中，CNB陰性者共188枚，CNB無明確診斷者0枚，CNB陽性者2枚，均為Bethesda Ⅵ出現(xiàn)在周邊區(qū)。兩例CNB陽性患者術(shù)前術(shù)后體積及體積縮小率變化見表2。隨后對這兩枚消融灶進行了補充消融，補充消融后3個月行CNB檢查，結(jié)果均為陰性。

并發(fā)癥所有患者的手術(shù)及穿刺均順利進行，未出現(xiàn)喉返神經(jīng)損傷、甲狀旁腺功能減退等嚴重并發(fā)癥，無血腫、皮膚燒傷等輕微并發(fā)癥的發(fā)生。

討 論

RFA作為一種局部治療方法，已經(jīng)被多個指南推薦為甲狀腺良性結(jié)節(jié)及復發(fā)性甲狀腺癌的治療方法[4，16- 17]。近年來，RFA也逐漸應(yīng)用于低危PTMC的治療中[6- 9]。然而，有研究顯示RFA存在無法完全治療腫瘤原發(fā)灶的情況，引發(fā)廣泛討論[11- 12，18- 19]。Ma等[10]報道11例乳頭狀癌和1例PTMC病灶RFA術(shù)后行外科手術(shù)，術(shù)后組織病理學顯示腫瘤殘留。雖然RFA并不是低危PTMC的首選治療方法[4]，但其作為一種替代治療方法，已應(yīng)用于不耐受手術(shù)或拒絕手術(shù)患者中[17]。因此，避免不完全治療和早期發(fā)現(xiàn)可能殘留的腫瘤細胞是熱消融治療的關(guān)鍵。

目前，低危PTMC療效評價指標有體積、VRR、完全消失率等，但均無法提供腫瘤細胞是否清除的病理學信息。甲狀腺良性結(jié)節(jié)、微小癌及頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)熱消融治療專家共識，建議應(yīng)考慮在術(shù)后通過穿刺病理檢查判斷RFA療效的確切性[16]。既往研究多應(yīng)用FNA在術(shù)后1、3和12 個月分別對消融灶進行穿刺[20- 21]。但本研究選擇CNB進行術(shù)后療效評價，原因有以下幾點。首先，F(xiàn)NA雖然被廣泛應(yīng)用于甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷，但是與CNB相比，F(xiàn)NA的診斷準確性較低、假陰性率較高。其次，RFA后腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死和細胞凋亡，會降低FNA的診斷準確性[14，22]。最后，CNB的并發(fā)癥發(fā)生率較低，尤其在有經(jīng)驗超聲醫(yī)師操作下，其安全性可得到進一步提高[23]。

表1 RFA治療前后PTMC的體積及體積縮小率變化情況

A.超聲顯示甲狀腺右葉低回聲結(jié)節(jié)(箭頭)；B.消融術(shù)后即刻，超聲造影顯示消融灶呈無增強區(qū)(箭頭)；C～E.消融術(shù)后3(C)、6(D)、12(E)個月，消融灶體積逐漸縮小(箭頭)

表2 術(shù)后粗針穿刺陽性病灶體積及體積縮小率變化情況

本研究共有2枚消融灶術(shù)后CNB陽性，且均出現(xiàn)在周邊區(qū)。原因可能為在消融過程中，腫瘤的中心區(qū)在超過60°C的高溫下受到直接損傷導致凝固性壞死，然而周邊區(qū)溫度在41°C～45°C，這只會引起間接的可逆性損傷，導致該區(qū)域組織發(fā)生細胞凋亡或從可逆性損傷中恢復[14]。消融灶CNB陽性，表明一些腫瘤細胞仍然存在，它們可能為受損的腫瘤細胞由可逆性損傷中恢復，或者由于擴大消融不充分導致存在未能完全滅活的腫瘤細胞。甲狀腺良性結(jié)節(jié)熱消融治療術(shù)后結(jié)節(jié)殘留首先也出現(xiàn)在消融灶的周邊區(qū)[24- 26]，但與良性結(jié)節(jié)消融改善癥狀的治療目的不同，PTMC需要達到完全治療。因此，腫瘤周邊區(qū)是消融治療的關(guān)鍵區(qū)域，對該區(qū)域進行充分消融是保證完全治療的前提。

目前，低危PTMC的RFA術(shù)后評價方法主要依賴于超聲檢查。本研究顯示2枚CNB陽性的消融灶，其體積在每次隨訪中均縮小，表明體積縮小并不意味著腫瘤細胞的完全消失。超聲檢查無法評價腫瘤細胞是否完全滅活，也無法早期發(fā)現(xiàn)存在殘留腫瘤細胞的消融灶，因此，PTMC術(shù)后僅使用超聲檢查進行有效性評價是不夠的。本研究應(yīng)用CNB進行低危PTMC術(shù)后評估，患者均能耐受穿刺過程，無并發(fā)癥發(fā)生。且對于本研究大部分患者，RFA術(shù)后僅進行了1次CNB檢查，從而避免了術(shù)后多次隨訪中的多次穿刺檢查。

本研究存在以下局限性。第一，本研究為單中心回顧性研究，隨訪時間較短。第二，由于無法對消融灶進行手術(shù)病理學檢查，無法評價RFA術(shù)后CNB的診斷效能。第三，超聲對于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)和隱匿性病灶的敏感性較低。

綜上，CNB是一種便捷有效的評價低危PTMC消融有效性的檢查方法，可在消融術(shù)后早期發(fā)現(xiàn)殘留腫瘤。