何 苑，石春蕊，光 奇，駱志成，郗 群，韓 磊

1蘭州大學第一臨床醫(yī)學院皮膚病與性病學，蘭州 730000 蘭州大學第一醫(yī)院 2皮膚科 3信息中心，蘭州 730000 蘭州大學第二醫(yī)院 4皮膚科 5信息中心，蘭州 730000

近年來，隨著我國社會經(jīng)濟的快速發(fā)展，空氣污染問題日益嚴重，空氣污染對人群健康的影響得到社會大眾越來越多的關注。既往研究表明，空氣污染可能對呼吸疾病、心血管疾病、變態(tài)反應性疾病(如哮喘、特應性皮炎)有一定的影響[1- 3]。在人體中，與外界環(huán)境接觸最頻繁、接觸面積最大的是皮膚，作為防御屏障，時刻接觸空氣污染物，感受外界環(huán)境的變化。特應性皮炎是一種慢性復發(fā)炎癥性皮膚病，患者常合并過敏性鼻炎和哮喘，有劇烈瘙癢，嚴重影響生活質量。過去幾十年全球范圍內特應性皮炎的患病率逐漸增加[4-5]。特應性皮炎的發(fā)病與遺傳、環(huán)境等因素相關，發(fā)病率的逐年上升不能僅由遺傳背景來解釋，環(huán)境暴露可能參與特應性皮炎的發(fā)病。目前國內外關于利用空氣污染物和特應性皮炎門診人次進行定量分析的研究較少，僅局限于部分國家和地區(qū)，如韓國[6]，中國臺灣[7]、四川[8]、北京[9- 10]和上海[11]，且不同國家和地區(qū)，由于污染物來源、成分以及當?shù)氐臍庀髼l件、人口學特征等存在差異，不同國家和地區(qū)所得結論并不能完全外推至其他國家和地區(qū)。中國蘭州深居西北內陸，特有盆地地形、特殊的氣象條件等因素，容易造成蘭州空氣污染物不易擴散，它是研究空氣污染物對皮膚疾病影響的理想?yún)^(qū)域。目前，研究人員對蘭州市空氣污染物與特應性皮炎門診人次的關系的相關研究較少。本研究擬采用基于泊松(Poisson)分布的廣義相加模型(generalized additive model，GAM)定量評估蘭州市大氣中的主要污染物PM2.5、PM10、NO2、SO2日均濃度變化對特應性皮炎門診人次的影響，為采取針對性應對措施和保護居民健康提供科學依據(jù)。

資料和方法

資料來源特應性皮炎門診就診資料來源于2013年1月1日至2017年12月31日蘭州市3所三級甲等綜合醫(yī)院(蘭州大學第一醫(yī)院、蘭州大學第二醫(yī)院、甘肅省人民醫(yī)院)，資料為在蘭州辦理戶籍登記手續(xù)的居民特應性皮炎門診就診信息，包括患者的性別、出生日期、年齡、就診日期、疾病診斷和家庭住址等。參照國際疾病分類法第10版，特應性皮炎診斷編碼為L20。根據(jù)患者性別和年齡分為不同亞組?？諝馕廴疚镔Y料來源于全國城市空氣質量實時發(fā)布平臺(http：//106.37.208.233：20035/)公布的空氣質量日報數(shù)據(jù)，選取蘭州市逐日監(jiān)測數(shù)據(jù)，包括 PM2.5、PM10、SO2、NO2日平均濃度。氣象監(jiān)測資料來源于甘肅省氣象局，包括每日的平均氣溫(℃)及平均相對濕度(%)。

統(tǒng)計學處理

描述性統(tǒng)計分析：采用Excel和SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對特應性皮炎門診人次、空氣污染物(PM2.5、PM10、SO2、NO2)、平均氣溫、平均相對濕度等指標進行描述性分析，分別以均數(shù)±標準差、最小值、最大值和分位數(shù)(P25、P50、P75)表示。采用Spearman秩相關分析空氣污染物與氣象因素之間的相關性。

統(tǒng)計模型建立：對于總人群來說，每日特應性皮炎門診人次屬于小概率事件，其近似服從Poisson分布，因此本研究采用Poisson分布作為回歸模型，采用GAM分析空氣污染物對門診人次的影響。以特應性皮炎門診人次為因變量，運用自然平滑樣條函數(shù)控制時間長期趨勢、季節(jié)趨勢和氣象因素的影響?；灸Ｐ偷墓饺缦拢?/p>

Log[E(Yt)]=a+βZt+s(time，df)+s(humt，df)+s(temperaturet，df)+DOW+Holiday

(1)

式中Yt為觀察日t當天的門診人次；E(Yt)為第t日的預期特應性皮炎門診人次；α為截距；Zt為第t日的空氣污染物；β為回歸模型中的解釋變量系數(shù)；s為非參數(shù)平滑樣條函數(shù)；time為對應的日期；humt和temperaturet為第t日的平均氣溫和平均相對濕度；DOW和Holiday是對應星期變量和假期變量，處理星期幾效應和節(jié)假日效應問題。df為自由度，該值通過赤池信息準則值最小的原則選取，本研究時間自由度確定為7，5年的自由度合計應為7×5，平均氣溫和平均相對濕度自由度為3。有研究顯示，由于考察的是空氣污染物對特應性皮炎門診人次的短期健康效應，用當日(lag0)至滯后7 d(lag1～lag7)、累積當日和前1 d(lag01，即累積1 d)至當日和前7 d(lag07，即累積7 d)進行分析[8]。本研究采用空氣污染物濃度每升高10 μg/m3時門診人次變化的百分比，定量評價空氣污染物效應，采用超額危險度(excess risk，ER)及其95%的置信區(qū)間(95% confidence interval，95%CI)衡量空氣污染物與門診人次的聯(lián)系強度。公式如下：

ER=[EXP(β×10)-1]×100%

(2)

首先進行單污染物模型分析，分析空氣污染物對特應性皮炎門診人次影響的總體效應和滯后效應，并對門診人次進行性別、年齡(≤2歲、3～12歲、13～59歲、≥60歲)和季節(jié)(冷季1～4月和11～12月，暖季5～10月)分層。其次，根據(jù)單污染物模型中確定空氣污染物影響最大滯后時間，分析空氣污染物的交互作用，并擬合雙污染物模型，將某兩種污染物同時納入模型分析。研究采用 R 3.4.4 軟件進行分析。檢驗水準為0.05。

模型敏感性分析：通過改變時間變量自由度(df=6- 10)評價模型結果的穩(wěn)定性。

結 果

特應性皮炎門診人次和氣象因素及空氣污染的分布情況蘭州市醫(yī)院特應性皮炎門診人次為35 057例，平均每日就診1.00～77.00(10.00±4.60)例。其中男性與女性持平，0～2歲人群、≥60歲人群特應性皮炎門診人次高于其他年齡人群，暖季門診人次高于冷季。其中平均氣溫、平均相對濕度、PM2.5的日均濃度、PM10的日均濃度、NO2的日均濃度和SO2均低于國家《環(huán)境空氣質量標準》(GB3095- 2012)PM2.5的二級標準(75 μg/m3)、PM10的二級標準(150 μg/m3)、NO2的二級標準(80 μg/m3)、SO2的二級標準(80 μg/m3)(表1)。

空氣污染物和氣象因素之間的相關性PM2.5、PM10、NO2、SO2兩兩之間呈正相關，其中PM2.5與PM10之間高度相關，相關系數(shù)為0.90(P=0.004)。PM2.5、PM10、NO2、SO2與相對濕度呈正相關，與溫度呈負相關(P=0.005)(表2)。

單污染物模型分析使用GAM模型控制長期和季節(jié)趨勢、氣溫和相對濕度等氣象因素的影響，PM2.5和PM10與特應性皮炎門診人次的關聯(lián)在滯后當日(lag0)最為顯著，PM2.5和PM10每升高10 μg/m3增加的ER值分別為0.56%(95%CI=-0.03%～1.61%)和0.20%(95%CI=-0.15%～0.39%)，差異無統(tǒng)計學意義；而NO2對特應性皮炎門診人次的影響則在滯后當日(lag0)、滯后第1天(lag1)以及累積滯后1和2 d(lag01、lag02)時有統(tǒng)計學意義(P=0.01)，且lag0最為顯著，NO2濃度每升高10 μg/m3引起特應性皮炎門診人次增加的ER值為1.95%(95%CI=1.09%～2.82%)；SO2則在滯后第3天(lag3)、滯后第4天(lag4)、滯后第5天(lag5)、滯后第6天(lag6)、滯后第7天(lag7)時有統(tǒng)計學意義(P=0.01)，其中在lag6增加效應最顯著，SO2每增加10 μg/m3引起特應性皮炎門診人次增加的ER值為1.52%(95%CI=0.48%～2.54%，t=5.06，P=0.02)(表3)。

表1 2013至2017年蘭州市特應性皮炎門診人次、空氣污染物及氣象因素

表2 空氣污染物與氣象因素的Spearman相關分析

根據(jù)單污染模型的滯后分析結果選擇影響最大的滯后時間(PM2.5、PM10、NO2為 lag0，SO2為lag6)進行分層研究，探討各污染物對不同性別、年齡和季節(jié)內特應性皮炎門診人次風險的潛在影響，結果顯示按性別分層分析，PM2.5、NO2對男性特應性皮炎門診人次的影響大于女性，NO2每升高10 μg/m3時，男性和女性人群分別增加1.78%(95%CI=0.82%～2.75%)和1.54%(95%CI=0.52%～2.58%)，具有統(tǒng)計學意義(t=5.16，P=0.02)。PM10、SO2對女性特應性皮炎門診人次的影響大于男性，SO2每升高10 μg/m3時，男性和女性人群分別增加-0.57%(95%CI=-2.01%～0.89%)和2.47%(95%CI=0.73%～4.18%)，具有統(tǒng)計學意義(t=4.99，P=0.02)。按年齡分層分析，NO2和SO2日均濃度的增加使0～2歲特應性皮炎門診人次增加，NO2和SO2每增加10 μg/m3，將使該年齡層人群分別增加2.35%(95%CI=1.20%～3.52%)和1.57%(95%CI=0.13%～3.25%)，有統(tǒng)計學意義(t=5.02，P=0.02)。在13～59歲年齡組，僅NO2對特應性皮炎門診人次的影響有統(tǒng)計學意義，為1.39%(95%CI=0.25%～2.54%，t=5.11，P=0.02)。4種空氣污染物的濃度變化對3～12歲年齡組和≥60歲年齡組人群特應性皮炎門診人次的影響無統(tǒng)計學意義。按季節(jié)分層顯示，僅NO2在冷季對特應性皮炎門診人次的影響高于暖季，即在冷季時NO2每增加10 μg/m3將使特應性皮炎門診人次增加2.35(95%CI=1.20%～3.51%)，具有統(tǒng)計學意義(t=5.16，P=0.02)。PM2.5、PM10、SO2在暖季對特應性皮炎門診人次的影響有高于冷季的趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義(表3)。

雙污染物模型分析根據(jù)單污染模型分析選擇影響最大的滯后時間(PM2.5、PM10、NO2為lag0，SO2為lag6)進行雙污染物模型擬合(表3)。分別引入PM2.5、PM10、SO2后，NO2與全人群、男性、女性、0～2歲人群、13～59歲人群、冷季、暖季特應性皮炎門診人次的ER值增高且有統(tǒng)計學意義(t=5.12，P=0.02)；當只引入PM2.5、PM10后，NO2對3～12歲人群、≥60歲人群的關聯(lián)減弱但無統(tǒng)計學意義。分別引入PM2.5、PM10、NO2后，SO2僅對女性人群關聯(lián)的ER值增高且有統(tǒng)計學意義(t=5.11，P=0.02)，其余人群的關聯(lián)均無統(tǒng)計學意義；當只引入NO2后，SO2對全人群關聯(lián)的ER值增高，具有統(tǒng)計學意義(t=5.02，P=0.02)；引入PM10后，SO2對0～2歲人群的關聯(lián)強度增強，具有統(tǒng)計學意義(t=5.09，P=0.02)。當引入NO2、SO2后，PM2.5及PM10與特應性皮炎門診人次無關聯(lián)性(表3)。

交互作用PM2.5和NO2，PM10和NO2，SO2和NO2在lag0濃度對特應性皮炎總人群門診就診風險的聯(lián)合效應顯示，PM2.5和NO2，PM10和NO2，SO2和NO2在lag0濃度同時上升時，特應性皮炎總人群門診就診人次的風險呈上升趨勢，提示NO2與PM2.5、PM10和SO2的交互作用明顯，兩兩的聯(lián)合可能會產(chǎn)生更大的危險效應(圖1)。

敏感性分析根據(jù)單污染模型分析選擇影響最大的滯后時間(PM2.5、PM10、NO2為lag0，SO2為lag6)，通過改變不同時間自由度進行敏感分析，顯示模型結果擬合較好，表明空氣污染物和特應性皮炎門診人次之間的關聯(lián)是穩(wěn)健的(表4)。

討 論

本研究通過采用GAM分析空氣污染物對特應性皮炎門診人次的影響，結果顯示蘭州地區(qū)PM2.5、PM10、NO2、SO2能使特應性皮炎的危險性增加。

本研究PM2.5、PM10在當日滯后(lag0)對特應性皮炎的影響最大，滯后效應不明顯。PM2.5、PM10濃度每增加10 μg/m3，對應的特應性皮炎門診人次分別增加0.56%和0.20%，差異無統(tǒng)計學意義。這與北京的呂宏梅等[9]、李永荷等[10]和成都的謝麗等[8]研究結果一致，但上述研究均提示顆粒物與特應性皮炎門診人次存在關聯(lián)。可能由于地區(qū)間污染物的來源、成分、濃度及當?shù)厝丝趯W特征(如年齡、性別、教育水平等)的差異引起。本研究顯示PM2.5對特應性皮炎門診人次的效應值比PM10的影響更明顯，這與Tang等[12]和Wang等[13]研究結果相似。主要是因為PM2.5體積較小，重金屬含量豐富[14]，尤其是鎘、銅、鉛、鎳、釩和鋅的含量較高，很容易深入皮膚細胞，進而導致特應性皮炎患病率增加[15]。本研究PM2.5與特應性皮炎無關聯(lián)，可能原因是本研究采用GAM模型，只討論短期內(滯后7 d內)PM2.5對特應性皮炎門診就診人次的影響；另外，大部分特應性皮炎的患者往往合并過敏性鼻炎或哮喘等其他疾病，而動物皮毛及花粉是造成疾病發(fā)作的主要原因，所以需要作為混雜因素排除。

蘭州市NO2在lag0時效應值最明顯并存在滯后效應。NO2濃度每升高10 μg/m3引起特應性皮炎門診人次增加的ER值為1.95%(95%CI=1.09%～2.82%)，這與北京的研究結果一致[9- 10]。而中國上海[11]、韓國[6]、中國成都[8]的研究顯示NO2無明顯滯后效應。差異可能是不同地區(qū)污染源類型差異、人群的年齡構成和對污染的敏感程度不同造成。

圖1 PM2.5和NO2(A)，PM10和NO2(B)，SO2和NO2(C)在滯后當日(lag0)平均濃度對特應性皮炎門診人次就診風險的交互效應圖

表4 在單污染物模型中，不同時間自由度下空氣污染物每升高10 μg/m3對模型穩(wěn)定性的影響Table 4 Effects of every 10 μg/m3 rise in air pollutant concentration on the stability of the single pollutant models with different degrees of freedom for calendar time

SO2滯后第6天(lag6)對特應性皮炎門診人次的影響最大，此時SO2每增加10 μg/m3引起特應性皮炎門診人次增加的ER值為1.52%(95%CI=0.48%～2.59%)，差異具有統(tǒng)計學意義。而呂宏梅等[9]研究顯示SO2每升高10 μg/m3，在滯后第1天(lag1)時對特應性皮炎門診人次增加0.4%。李永荷等[10]和謝麗等[8]的研究顯示在滯后當日(lag0)時，SO2每升高10 μg/m3對應特應性皮炎門診人次分別增加1.00%和1.04%。中國上海的研究亦顯示SO2在滯后0～6 d時對特應性皮炎門診人次影響顯著，SO2每升高10 μg/m3，對應增加的特應性皮炎門診人次百分比為2.22%[11]。可能原因是研究過程中調整的混雜因素不同有關；或者由于不同地區(qū)SO2的來源及分布特點不同造成。

本研究顯示大氣污染物(NO2、SO2)對特應性皮炎門診人次的影響相比顆粒物(PM2.5、PM10)對門診人次的影響顯著。單污染物模型結果顯示，大氣中這4種污染物(PM2.5、PM10、NO2、SO2)每升高10 μg/m3，皮炎門診人次增加的ER值分別為0.56%、0.20%、1.95%、0.79%。同時還計算了當空氣污染物升高一個四分位間距(即PM2.5每升高29.4 μg/m3，PM10每升高76 μg/m3，NO2每升高28 μg/m3，SO2每升高34.9 μg/m3)，特應性皮炎總人群門診人次分別增加1.67%、0.16%、5.56%、3.98%；且在雙污染物模型中發(fā)現(xiàn)當引入PM2.5、PM10后，NO2和SO2對特應性皮炎門診人次影響增強，而引入NO2和SO2時，PM2.5和PM10對特應性皮炎門診人次影響減弱；顆粒物與NO2交互作用明顯。以上結果均可提示氣態(tài)污染物對特應性皮炎門診效應強于顆粒物，特別是NO2。這與中國北京[9-10]、中國成都[8]、韓國[6]、中國上海[11]等的文獻報道結果類似，均認為氣態(tài)污染物濃度會增加皮疹的發(fā)生風險?？赡芤驗镹O2、SO2具有親水性，極易穿透皮膚屏障，改變皮膚表面pH，影響皮膚表面微生態(tài)[16- 18]；同時，Bernadette等[19]通過研究顯示將特應性皮炎患者短期暴露于NO2含量在23～30 mg/m3環(huán)境下，其表皮屏障功能破壞更明顯，具體表現(xiàn)為皮膚粗糙度明顯增加；又有研究顯示NO2與交通污染有關的毒性刺激物水平有關，如揮發(fā)性有機污染物(volatile organic compounds，VOCs)和苯，VOCs是導致特應性皮炎發(fā)生和加重的危險因素之一[20]。但NO2及SO2在滯后第2天(lag2)時，每升高10 ug/m3，對應的ER值及95%CI分別為-0.22%(95%CI=-1.09%～2.75%)和-0.34%(95%CI=1.40%～0.71%)，呈保護效應。有研究表明當人體呼吸系統(tǒng)短期暴露于NO2濃度為0.2～1 ppm(4.48×104～2.24×105ug/m3)時，受試者未顯示出肺部炎癥、肺功能變化和氣道的高反應性[21]，表明機體短期暴露在高濃度的污染物可能不會造成損害。這可能提示NO2、SO2對人體的影響可能與其濃度相關，推測當NO2、SO2濃度高于一定值時可能對機體產(chǎn)生損害效應，當濃度低于一定值時則起保護效應，但因相關文獻較少，仍需更多研究證明解釋。

性別分層顯示PM2.5和NO2對男性特應性皮炎門診人次的影響略高于女性，PM10和SO2的影響女性高于男性。這與李永荷等[10]和Tang等[12]研究結果顯示PM2.5和NO2對女性的影響大于男性不一致。這種空氣污染物存在的性別間差異可能由于與不同性別的生活習慣、皮膚屏障功能不同等有關。女性相對男性，化妝品使用的頻率、內分泌和激素環(huán)境的復雜，影響皮膚正常的新陳代謝，加速皮膚屏障破壞，皮膚敏感性增強，易受到外界環(huán)境刺激和影響。

年齡分層顯示≤2歲人群對氣態(tài)污染物(NO2、SO2)濃度的升高較為敏感，NO2和SO2濃度每升高10 μg/m3，門診人次分別增加2.35%和1.57%，差異有統(tǒng)計學意義。這與一項涉及中國7個城市的研究結果一致，其發(fā)現(xiàn)戶外NO2會增加學齡前兒童(3～6歲)患特應性皮炎的風險[22]。有研究表明469名孕婦在生產(chǎn)前以及生產(chǎn)后第一年因暴露在空氣污染物的環(huán)境下，特應性皮炎的患病率會增加1倍[23]。主要原因在于胎兒的皮膚防御功能以及機體免疫功能尚未完全成熟，受到大氣有毒污染物的侵襲風險更大[23]。本研究顯示13～59歲人群對NO2濃度的升高最為敏感，NO2濃度每升高10 μg/m3，門診人次增加1.39%，差異有統(tǒng)計學意義。13～59歲為青壯年主力人群，作息時間不規(guī)律、生活精神壓力大、吸煙飲酒等不良生活習慣和戶外暴露時間長等因素可能會增加本研究疾病的發(fā)病。

冷暖季節(jié)分層顯示NO2對特應性皮炎門診人次在冷暖季影響均明顯，NO2濃度每增加10 μg/m3，對特應性皮炎日門診量分別增加2.35%(95%CI=0.71%～4.04%)和1.89%(95%CI=0.64%～3.35%)，具有統(tǒng)計學意義。顆粒物(PM2.5、PM10)及SO2在暖季時期對特應性皮炎門診人次的影響均高于冷季。這與在一項特應性皮炎兒童早期患者的長期研究結果相似，文獻中提到暖季(夏秋季)NO2及揮發(fā)性有機化合物含量高使特應性皮炎惡化，特應性皮炎指數(shù)評分增加[24]。這可能也與冬季寒冷居民外出機會減少、開窗換氣的頻率和時間縮短有關。

現(xiàn)在空氣污染物對特應性皮炎的生物學機制尚不十分清楚?？赡艿臋C制如下：暴露于環(huán)境空氣污染物產(chǎn)生的氧化劑超載使活性氧物種(reactive oxygen species，ROS)和活性亞硝基物質的積累導致抗氧化機制(如谷胱甘肽、超氧化物歧化酶)的激活、脂質和蛋白質的過氧化、血漿和核膜完整性受損和DNA的甲基化，即氧化應激假說。這種氧化應激在不同程度上與特應性皮炎的加重有關。在對75例成人特應性皮炎患者的研究中，采用二硝基苯肼分光光度法測定皮膚組織中氧化蛋白損傷標記物羰基部分的含量，注意到二硝基苯肼在病變部位角質層的上層明顯，并且與疾病嚴重程度相關[25]。中國臺灣的一項對34例患有特應性皮炎兒童和106名正常健康兒童行病例對照研究顯示，谷胱甘肽S-轉移酶中，GSTM1零基因型顯著增加了兒童患特應性皮炎的風險[26]。但空氣中的顆粒物可以攜帶如多環(huán)芳烴(polycyclic aromatic hydrocarbons，PAHs)等有機化合物，這些物質親脂性極強，易于滲透皮膚內。而在人體皮膚的角質形成細胞和黑素細胞中表達一種配體依賴性轉錄因子，即芳香烴受體(aryl hydrocarbon receptor，AhR)。當PAHs與表皮細胞AhR結合并將其激活后，會對炎癥性皮膚病變、過敏性皮炎等皮膚損害的發(fā)生發(fā)展起到促進作用[27]。韓國的一項研究提示，AhR在特應性皮炎患者皮損處的表達高于健康對照，同時研究顯示健康人表皮角質形成細胞的AhR被激活后，可以使炎癥細胞因子白介素(interleukin，IL)- 6和IL- 8的產(chǎn)生增加[28]。日本研究者也明確了由氧化應激反應介導的健康人表皮角質形成細胞產(chǎn)生的IL- 8通過芳香烴受體的信號傳導通路，當PAHs激活AhR后產(chǎn)生的ROS對IL- 8的產(chǎn)生起重要作用[29]的研究證實絲聚蛋白上調，AhR過表達會誘導表皮分化，使皮膚角質層厚度增加。而具體的機制仍有待進一步研究。

綜上，本研究顯示蘭州市空氣污染物(PM2.5、PM10、NO2)使特應性皮炎發(fā)生的危險性增加，以滯后當日(lag0)濃度效果最顯著，滯后效應以NO2明顯；就性別、年齡而言，PM10、NO2、SO2對女性的影響較男性顯著，而男性對NO2的影響較敏感；≤2歲人群對氣態(tài)污染物(NO2、SO2)濃度的升高較為敏感，13～59歲人群對NO2濃度的升高最為敏感；NO2對特應性皮炎門診人次的影響存在季節(jié)性差異，對特應性皮炎門診人次影響更明顯。