柳碩巖 何皓 王楓

經(jīng)歷了數(shù)十年發(fā)展，國際上相繼出現(xiàn)了多種食管癌的分期標(biāo)準(zhǔn)，目前最常用的是國際抗癌聯(lián)盟(union for international cancer control，UICC)的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[1]，日本食管協(xié)會(Japan esophageal society，JES)的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[2]。兩個(gè)系統(tǒng)都由三個(gè)主要類別組成，即T、N和M，但兩者之間存在較大差異。由于歐美人群的食管癌病理類型多是腺癌，而亞洲人群則是鱗癌，為此，日本食管學(xué)會亦對日本食管癌人群進(jìn)行深入研究，制定了JES的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)。對于同樣是身處亞洲的中國人群而言，JES的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)可能是更加合理的選擇。由此，以下就食管癌UICC TNM分期標(biāo)準(zhǔn)(第8版)和JES TNM分期標(biāo)準(zhǔn)(第11版)進(jìn)行比較，供大家參考。

一、位置的區(qū)別

UICC對腫瘤位置的界定：腫瘤的位置是根據(jù)腫瘤的中心位置確定的。而胸段食管癌按照解剖位置分為胸上段、胸中段及胸下段食管癌,其中胸上段是胸骨切跡水平至奇靜脈弓下緣(相對應(yīng)的是胃鏡下距離門齒20～25 cm)，胸中段是奇靜脈弓下緣至下肺靜脈下緣水平(相對應(yīng)的是胃鏡下距離門齒25～30 cm)，胸下段是下肺靜脈下緣水平至食管胃連接處以遠(yuǎn)的2 cm的胃(相對應(yīng)的是胃鏡下距離門齒30～42 cm)包括食管胃連接處。JES對腫瘤位置的界定：根據(jù)以下檢查的優(yōu)先順序來界定的腫瘤位置：鋇餐，CT和胃鏡。首先是侵襲最深的部位來界定腫瘤的位置；當(dāng)腫瘤跨越食管的多個(gè)部分，如果難以確定腫瘤侵襲最深的部位，則以腫瘤的中心點(diǎn)的位置記錄為腫瘤主要位置。在多發(fā)病變的情況下，首先以侵襲最深的部位來描述腫瘤的位置。如果難以確認(rèn)最深的病變部位，則描述最大的病灶的位置。胸段食管(Te)：從胸骨切跡到食管裂孔的上緣。胸上段食管(Ut):從胸骨切跡到氣管分叉處。胸中段食管(Mt)：氣管分叉和食管裂孔的上緣之間兩個(gè)相等部分的近端。胸下段食管(Lt)：氣管分叉和食管裂孔的上緣之間的兩個(gè)相等部分的遠(yuǎn)端。

總而言之，UICC的腫瘤位置是以腫瘤中心位置為準(zhǔn)，而JES是由腫瘤侵襲最深的部位而定。在食管解剖位置方面，兩者也不相同。UICC以奇靜脈弓下緣作為胸上、中段的分界線，而JES則是以氣管分叉為界。對于胸下段食管的解剖范圍，UICC包含食管胃連接處[3]，而JES把它歸為腹段食管的范疇。

二、T的區(qū)別

UICC 和JES TNM分期標(biāo)準(zhǔn)在T分期方面主要的不同點(diǎn)在于對T1的界定和詳細(xì)分類(表1)。

表1 UICC和JES T1的區(qū)別

UICC按照腫瘤侵犯的深度依次是Tis(局限在上皮層)、T1a(黏膜)、T1b(黏膜下層)。而JES更詳細(xì)的T1腫瘤亞分類：首選分為T1a(黏膜)、T1b(黏膜下層)，每個(gè)分期又細(xì)分成3個(gè)亞分期，其中局限在上皮層的食管癌，在JES中屬于T1a中的M1分期。JES基于對T1病人更為深入的研究，將其更為細(xì)致的亞分期，精準(zhǔn)分期的目的是為更精確的治療。另外在JES標(biāo)準(zhǔn)中，當(dāng)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)另外侵犯除食管以外的周圍器官時(shí)，應(yīng)將其歸類為T4，并記錄為“T4(轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)數(shù)目——侵犯器官)”，細(xì)化了淋巴結(jié)結(jié)外侵犯的分期。

對于T1a(M、M2)的早期食管癌病人行內(nèi)鏡下治療，已為大家所認(rèn)可，但是對于浸潤深度在T1a(M3)～T1b的食管鱗癌病人，尚存在爭議。其實(shí)爭議的焦點(diǎn)即是早期食管癌縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的與否。大量研究顯示，隨著食管癌浸潤深度增加，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率亦隨著提高，M1、M2、M3、sM1、sM2/3期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為0.0、5.6%、10%～27.0%、20%～53.1%、30%～56%[4-7]。本中心亦進(jìn)行相關(guān)回顧性分析顯示，M3淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為6.2%；sM1、sM2和sM3淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為20%、29.4%及 33.3%，T1b右喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最高，達(dá)到16.4%，EI指數(shù)8.511 6[8]。由上可見，對于T1b病人區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率并不低。因此，對于食管癌pT1a(M3)和pT1b的治療，補(bǔ)充食管切除術(shù)仍然是ESD后的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。然而，放化療是否有望成為一種替代治療選擇，學(xué)術(shù)界也進(jìn)行相關(guān)研究。日本學(xué)者Tanaka等[9]回顧性分析2002年1月～2013年12月間接受ER并被診斷為pT1b(sM)的病人83例，其中，52例病人接受了額外治療[19例手術(shù)，33例放化療(CRT)]；手術(shù)組的總生存率和無復(fù)發(fā)生存率均優(yōu)于CRT組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。為了獲得更好的長期生存率，建議手術(shù)作為ER-pT1b食管癌的附加治療；雖然CRT是一種可接受的替代方法，但應(yīng)仔細(xì)確定適應(yīng)證，特別是在腫瘤較大(≥40 mm)或淋巴脈管浸潤的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)高病人還是建議首選食管切除術(shù)。Noordman等[10]認(rèn)為，內(nèi)鏡治療通常只適用于早期黏膜癌(T1a)的病人。但是亦有專家將早期食管鱗癌(T1a/M3～T1b)ESD后行放化療和直接行根治性放化療比較，結(jié)果顯示，3年總生存率沒有差別，但是總復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率、局部復(fù)發(fā)率、3度放化療毒性反應(yīng)均較低,而3年局部控制率高[11]。日本的JCOG9708臨床研究提示，對于T1期的病人進(jìn)行內(nèi)鏡下切除切除+放化療(CRT)取得了較好的效果，4年總生存率達(dá)80.5%，同時(shí)4級不良反應(yīng)也很低，高Cr比例和生存率與輕度毒性均提示針對T1的病人，內(nèi)鏡下切除+ CRT相對于食管切除術(shù)，在保證良好的生存基礎(chǔ)上又保證消化道的完整性[12]。但這是一個(gè)單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)，遺憾的是沒有對T1進(jìn)行細(xì)化亞分期；其后針對T1b的治療，日本又發(fā)起了JCOG0502的臨床研究[13]，這是一個(gè)4臂的前瞻性臨床研究，目前臨床效果還在隨訪中，期待最后針對T1b的治療有更為明確的答案。目前日本針對部分早期食管癌ESD后行放化療可能并不亞于外科手術(shù)，這也是早期食管鱗癌治療的一種選擇。

三、N的區(qū)別

UICC 和JES TNM分期標(biāo)準(zhǔn)最大的區(qū)別就是N分期的差異性。UICC僅僅根據(jù)轉(zhuǎn)移性區(qū)域淋巴結(jié)的數(shù)量來定義N分期，這在術(shù)后病理分期較為簡略，而且鎖骨上淋巴結(jié)是屬于區(qū)域外淋巴結(jié)，換而言之，陽性的鎖骨上淋巴結(jié)是屬于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M1)。JES淋巴結(jié)分組解剖學(xué)標(biāo)志明確，定位準(zhǔn)確，利于術(shù)前評估、術(shù)中精準(zhǔn)清掃及術(shù)后治療的評估；同時(shí)不僅強(qiáng)調(diào)清掃的個(gè)數(shù)，也強(qiáng)調(diào)清掃的范圍，更有利于對清掃的質(zhì)控及學(xué)術(shù)研究；并根據(jù)腫瘤的主要位置將區(qū)域淋巴結(jié)分為五種不同的類型，較為復(fù)雜，鎖骨上淋巴結(jié)被認(rèn)為是胸段食管癌的區(qū)域淋巴結(jié)(表2)。JES中獨(dú)有的第4站淋巴結(jié)是指位于第1～3組之外的淋巴結(jié)，無論是否涉及任何其他區(qū)域淋巴結(jié)組。

N分期是預(yù)后的最重要的因素之一，也是淋巴結(jié)清掃的一個(gè)指導(dǎo)因素，故要進(jìn)行細(xì)致、精確的判斷。由于目前對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床診斷率低[14-16]，在影像學(xué)檢查中通過計(jì)算轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)量來確定UICC標(biāo)準(zhǔn)中的N分期似乎并不可靠。而JES標(biāo)準(zhǔn)是通過淋巴結(jié)位置確定N分期，這可以在術(shù)前比較準(zhǔn)確評估。

在UICC和JES系統(tǒng)中鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的定位有很大的不同。UICC推薦陽性的鎖骨上淋巴結(jié)是屬于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M1)，被認(rèn)為是根治性手術(shù)的禁忌證，故鎖骨上淋巴結(jié)清掃不具有生存獲益。但在11版的JES分類中，鎖骨上淋巴結(jié)被歸類為中上胸段食管癌的第2站淋巴結(jié)、下胸段食管癌的第3站淋巴結(jié)。日本學(xué)者認(rèn)為，鎖骨上淋巴結(jié)應(yīng)被視為中上胸段食管癌的區(qū)域性淋巴結(jié)，而不是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[17-21]。這個(gè)觀點(diǎn)得到了一些我國和美國外科學(xué)者的支持[22-23]。本中心亦對1 156例食管癌病人進(jìn)行相關(guān)研究[24]，分析顯示胸上段食管癌病人，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(22.4%，43/192)，胸中下段食管癌病人，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(14.5%，140/964)，陽性淋巴結(jié)個(gè)數(shù)≥7枚病人，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(49.2%，30/61)，喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)陽性病人，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(23.2%，44/190)，將鎖骨上淋巴結(jié)按照區(qū)域及M1的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期、比較后發(fā)現(xiàn)，將鎖骨上淋巴結(jié)視為區(qū)域淋巴結(jié)可以帶來更優(yōu)的預(yù)后預(yù)測、療效評估；同時(shí)我們進(jìn)行相關(guān)危險(xiǎn)因素分析，鎖骨上淋巴結(jié)的關(guān)聯(lián)危險(xiǎn)因素為：胸上段食管癌、陽性淋巴結(jié)個(gè)數(shù)≥7枚、喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)陽性，對于此類病人，我們中心的治療策略是行食管癌三野根治術(shù)。Taniyama等[25]亦認(rèn)為，喉返神經(jīng)旁陽性淋巴結(jié)可作為胸段食管癌病人鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的指標(biāo)，即使只發(fā)生單側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，也應(yīng)建議雙側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)清掃。因?yàn)橐郧皼]有在多中心前瞻性系列研究中對此進(jìn)行過研究，為此，荷蘭Hagens等[26]正在進(jìn)行TIGER研究，這是一項(xiàng)國際觀察隊(duì)列研究，預(yù)計(jì)入組5000例病人，由世界著名的食管癌中心參與，目前有50個(gè)中心參與，分布在18個(gè)國家，包括歐美、亞洲等國家，將確定鱗狀細(xì)胞癌和腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移模式，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移位置的路線圖，涉及腫瘤組織學(xué)、腫瘤位置、腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)量、術(shù)前診斷、新輔助治療和生存率等。期待TIGER研究結(jié)果早日發(fā)表，明確食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移模式。

四、淋巴結(jié)清掃的區(qū)別

NCCN食管癌指南建議食管癌手術(shù)需要清掃至少15枚淋巴結(jié)，雖然對清掃強(qiáng)度進(jìn)行數(shù)量上的界定，但對于清掃的范圍和位置并未進(jìn)行推薦。如果鎖骨上淋巴結(jié)受累，被認(rèn)為是不可切除的食管癌。JES標(biāo)準(zhǔn)中，建議食管癌淋巴結(jié)清掃需要大于術(shù)前檢查中發(fā)現(xiàn)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移范圍。回溯JES的發(fā)展歷史[27]，在1969年第一版的指南中，淋巴結(jié)分為3站，清掃要求到第2站即行D2清掃；當(dāng)?shù)搅?972對JES進(jìn)行第2版的修訂，淋巴結(jié)就劃分為4站，要求清掃到第3站即行D3清掃，這種分4站和行D3清掃的要求一直延續(xù)至今。有學(xué)者進(jìn)行相關(guān)研究建議，胸段食管癌需進(jìn)行D3淋巴結(jié)清掃，即完成第1～3站淋巴結(jié)清掃，包括鎖骨上淋巴結(jié)清掃[18,28-30]。

鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在UICC中被認(rèn)為是M1，但是有研究顯示，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人似乎比內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的病人存活率更高[31-34]。Tachimori等[21]研究3 827例接受R0食管切除術(shù)的鱗狀細(xì)胞癌病人，通過EI指數(shù)分析[療效指數(shù)(EI)計(jì)算方法是將某個(gè)區(qū)域轉(zhuǎn)移的頻率(%)與該區(qū)域轉(zhuǎn)移病人的5年生存率(%)相乘，然后除以10]，上、中、下胸段食管鱗癌的鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別是33.4%、22.8%、17.6%，EI指數(shù)分別是14.1、9.2、5.3，認(rèn)為淋巴結(jié)清掃的范圍應(yīng)根據(jù)腫瘤的位置進(jìn)行調(diào)整，建議所有胸段食管鱗狀細(xì)胞癌病人進(jìn)行上縱隔清掃，鎖骨上淋巴結(jié)清掃對于上段食管癌病人不可或缺，對于中段食管癌病人推薦。Tachimori等[19]報(bào)道1309例胸段食管癌病人行食管切除術(shù)(R0)和鎖骨上淋巴結(jié)清掃術(shù)，其中有190例(14.5%)有鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，N0病人的5年生存率為73.7%，無鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)陽性病人為40.4%，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人為24.1%，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)后明顯差于無鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人，但也意味著24.1%的鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人因根治性手術(shù)而獲得至少5年生存時(shí)間。亦有大量的研究表明，鎖骨上淋巴結(jié)是胸段食管的區(qū)域淋巴結(jié)中，頸部及頸胸交界處淋巴結(jié)重要性的前移，強(qiáng)調(diào)清掃的重要性，并強(qiáng)烈推薦三野淋巴結(jié)清掃用于位于上胸段食管的食管癌，用于胸中段食管癌是可行的，但其用于下胸段食管癌的可行性尚不明確[18,20,35]。雖然在胸下段食管癌行三野淋巴結(jié)清掃還有爭議，Tachimori等[21]研究表明，胸下段食管癌行三野淋巴結(jié)清掃后，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率有17.6%，這組人群清掃后5年生存率仍有30%，體現(xiàn)了很好的清掃效能，故對胸下段食管癌病人手術(shù)如何選擇，選擇出適合人群進(jìn)行精準(zhǔn)的手術(shù)措施，如何在規(guī)范化基礎(chǔ)上做到個(gè)體化治療，給我們提出更高的要求。我們認(rèn)為，我國與日本食管癌人群所屬人種、病理類型等極為相似，建議采用日本JES的食管癌淋巴結(jié)清掃理念指導(dǎo)手術(shù)。

五、TNM分期的區(qū)別

UICC標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)食管癌病理類型鱗癌和腺癌，分為兩種TNM分期系統(tǒng)，根據(jù)術(shù)前術(shù)后再次進(jìn)行臨床(cTNM)和病理分期(pTNM)，亦有獨(dú)立的新輔助治療后術(shù)后病理的ypTNM分期，分期類型復(fù)雜，不利于臨床使用，可能是為了使不同分期系統(tǒng)中相同分期的病人的預(yù)后相似。然而，術(shù)前精準(zhǔn)的臨床分期和術(shù)后病理分期存在差異，例如，診斷為cT2N1M0 Ⅱ期的鱗狀細(xì)胞癌病人，但在手術(shù)后，如果診斷準(zhǔn)確，則該病人將被歸類為pT2N1M0，ⅢA期。如果病理為腺癌，類似的腫瘤將被分類為cT1N1M0 ⅡA期，并將被升級為pT1N1M0 ⅡB期。如何理解，UICC系統(tǒng)中增加了組織學(xué)分類(G)的影響，這是不同于TNM的因素，G分類越高，預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性大[36-38]。所以，在UICC系統(tǒng)中增加G分類的影響作用。JES標(biāo)準(zhǔn)的TNM分期系統(tǒng)，雖然根據(jù)不同時(shí)段將T分為c(臨床)、e(內(nèi)鏡)、s(術(shù)中)、p(病理)及f(最終)的分期，但無論哪個(gè)分期，最終的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)只有一個(gè)，最終化繁為簡、簡單明了，更利于臨床實(shí)踐掌握。日本學(xué)者普遍認(rèn)為，至少對于發(fā)生在食管任何部位的鱗狀細(xì)胞癌來說，JES系統(tǒng)可以更精確地表達(dá)腫瘤擴(kuò)散的狀態(tài)，并且可以更詳細(xì)地指導(dǎo)確定實(shí)際的治療策略。

六、結(jié)論

雖然JES標(biāo)準(zhǔn)在區(qū)域淋巴結(jié)的嚴(yán)格詳細(xì)劃分及清掃方面較UICC復(fù)雜，這可能導(dǎo)致一部分食管外科醫(yī)生在淋巴結(jié)記憶及清掃方面增加困難，但是我們認(rèn)為JES標(biāo)準(zhǔn)在描述胸段食管癌的位置及相應(yīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域、TNM分期臨床實(shí)用性和治療策略方面均優(yōu)于UICC標(biāo)準(zhǔn)。JES根據(jù)食管的位置，劃分區(qū)域淋巴結(jié)范圍，并將鎖骨上淋巴結(jié)包括在胸段食管癌的區(qū)域淋巴結(jié)中，這是非常重要的觀點(diǎn)，但UICC按照轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)個(gè)數(shù)進(jìn)行分層，方法簡單，易記憶，易推廣。我們期待UICC和JES標(biāo)準(zhǔn)能夠相互融合、合二為一，成為國際統(tǒng)一分期標(biāo)準(zhǔn)、學(xué)術(shù)交流的通用語言，進(jìn)而精準(zhǔn)分期、預(yù)后判斷及指導(dǎo)后續(xù)治療。