徐敏玲，張莉，陳麗富，鄧偉英，彭麗，張麗婷

（佛山市第一人民醫(yī)院1a 頭頸胸腫瘤內(nèi)科，1b 護(hù)理部，1c 胃腸腫瘤內(nèi)科，廣東佛山，528000）

肺癌是我國(guó)發(fā)病率和致死率最高的惡性腫瘤［1-2］。其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）為最常見(jiàn)類型，約占85%，其5年生存率僅為16%［3］。盡管手術(shù)、化療、放療、靶向治療等取得一定成效，但目前療效仍然有限［4-5］。近幾年，免疫治療（immune checkpoint inhibitors，ICIs）發(fā)展迅猛，它通過(guò)阻斷T 細(xì)胞功能的負(fù)調(diào)節(jié)，能增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫活力［6］。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明［7-8］，ICIs 治療使非小細(xì)胞肺癌患者的生存期得以明顯延長(zhǎng)，但同時(shí)也帶來(lái)了免疫治療特有的相關(guān)不良反應(yīng) （immune-related adverse events，irAEs），irAEs 的發(fā)生率可達(dá)60%~80%［9］，可影響任何組織和器官［10-11］。免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis，CIP）就是一種由ICIs 引起的相關(guān)并發(fā)癥。它是指在免疫治療后，排除肺部感染、腫瘤進(jìn)展等原因，出現(xiàn)了臨床、影像、病理上的肺損傷［12-13］。研究顯示［14-15］，CIP 發(fā)生率可達(dá)7%~19%。CIP 也是免疫檢查點(diǎn)抑制劑致死的主要原因，占35%［16］。由于CIP 缺乏特異性的臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)，如鑒別不及時(shí)或處理不當(dāng)會(huì)嚴(yán)重危害患者的生命安全，因此全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、及時(shí)有效的預(yù)防和早期識(shí)別、干預(yù)相當(dāng)重要。目前，國(guó)內(nèi)針對(duì)肺癌患者CIP 的相關(guān)研究較少，缺乏可供參考的臨床經(jīng)驗(yàn)和指南，本研究擬通過(guò)系統(tǒng)檢索、評(píng)價(jià)、總結(jié)關(guān)于肺癌患者CIP 預(yù)防和管理的最佳證據(jù)，為規(guī)范臨床護(hù)理實(shí)踐提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 確定問(wèn)題

本研究運(yùn)用JBI 循證衛(wèi)生保健中心的PIPOST模型［17］構(gòu)建循證問(wèn)題。證據(jù)應(yīng)用目標(biāo)人群（population，P）:接受免疫治療的肺癌患者；干預(yù)方法（intervention，I）:CIP 的預(yù)防及管理系列措施； 證據(jù)應(yīng)用的人員（professional，P）:醫(yī)護(hù)人員；結(jié)局（outcome，O）:患者CIP 的發(fā)生率、患者對(duì)CIP 預(yù)防干預(yù)知識(shí)的知曉率、醫(yī)護(hù)人員對(duì)證據(jù)的知曉率、執(zhí)行率；證據(jù)應(yīng)用場(chǎng)所（setting，S）:某三級(jí)甲等醫(yī)院腫瘤中心；證據(jù)類型（type of evidence，T）:指南、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、證據(jù)總結(jié)、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、專家共識(shí)。

1.2 檢索策略

根據(jù)證據(jù)檢索資源的“6S”分類模型［18］，自計(jì)算機(jī)資源頂層依次往下進(jìn)行證據(jù)檢索，以“checkpoint inhibitor pneumonitis/CIP/immune-related adverse events/immune checkpoint inhibitor toxicity”“l(fā)ung neoplasm/lung cancer/lung tumor” “prevention/management/treatment/nursing”為英文關(guān)鍵詞；以“免疫相關(guān)性肺炎/免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎/免疫相關(guān)間質(zhì)性肺炎/免疫相關(guān)毒性/免疫相關(guān)性不良反應(yīng)”“肺癌/肺部腫瘤/肺惡性腫瘤”“預(yù)防/管理/防治/治療/護(hù)理”為中文關(guān)鍵詞，檢索Up To Date、美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、美國(guó)指南網(wǎng)（National Guideline Clearinghouse，NGC）、英國(guó)國(guó)家臨床醫(yī)學(xué)研究所指南庫(kù)（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）、國(guó)際指南協(xié)作網(wǎng)（Guidelines International Network，GIN）、循證衛(wèi)生保健中心數(shù)據(jù)庫(kù)（Joanna Briggs Institute，JBI）、Cochrane Library、美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì) （American Society of Clinical Oncology，ASCO）、歐洲臨床腫瘤協(xié)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）、加拿大安大略癌癥治療中心（Cancer Care Ontario，CCO）、腫瘤免疫治療協(xié)會(huì) （Society for Immunotherapy of Cancer，SITC）、中國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）、加拿大安大略注冊(cè)護(hù)士協(xié)會(huì)（Registered Nurses’Association of Ontario，RNAO）、CINAHL、Embase、PubMed、Web Of Science，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（China Biology Medicine，CBM）、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)限為2010年1月1日至2020年3月28日。

1.3 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①以接受免疫治療的肺癌患者為研究對(duì)象；②以涉及CIP 預(yù)防及管理相關(guān)性研究為研究?jī)?nèi)容；③證據(jù)類型為指南、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、證據(jù)總結(jié)、高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、專家共識(shí)；④文獻(xiàn)語(yǔ)言為中英文。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究?jī)?nèi)容為CIP 的發(fā)生機(jī)制、組織病理學(xué)特征等非免疫治療臨床應(yīng)用中CIP 的相關(guān)研究； ②無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)或文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)不達(dá)標(biāo)的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

①指南采用2012 版AGREE Ⅱ［19］進(jìn)行評(píng)價(jià)，該工具共有6 個(gè)維度，23 個(gè)條目和2 個(gè)總體評(píng)價(jià)項(xiàng)目。23 個(gè)條目均以1~7 分為評(píng)價(jià)分?jǐn)?shù)（“1”分=非常不同意，“7”分=非常同意），根據(jù)每個(gè)條目的實(shí)際得分換算出各維度的標(biāo)準(zhǔn)化百分率，每個(gè)維度的標(biāo)準(zhǔn)化百分率=（實(shí)際得分-最小可能得分）/（最大可能分-最小可能得分）×100%，最后依據(jù)每個(gè)維度的標(biāo)準(zhǔn)化百分率情況對(duì)指南進(jìn)行總體評(píng)價(jià)。②系統(tǒng)評(píng)價(jià)采用2007 版AMSTAR［20］作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)者需對(duì)量表中的11 個(gè)條目作出“是、否、不清楚、不適用”的選項(xiàng)判斷。③證據(jù)總結(jié)根據(jù)原始文獻(xiàn)的類型選擇相應(yīng)的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量。④隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)采用2011年更新的Cochran 協(xié)作網(wǎng)對(duì)RCT 的真實(shí)性評(píng)價(jià)［21］作為評(píng)價(jià)工具。該工具需對(duì)7 個(gè)評(píng)價(jià)項(xiàng)目作出 “偏倚風(fēng)險(xiǎn)低、偏倚風(fēng)險(xiǎn)高、不清楚”的判斷。⑤專家共識(shí)采用2016 版JBI 循證衛(wèi)生保健中心對(duì)意見(jiàn)和共識(shí)類文獻(xiàn)的真實(shí)性評(píng)價(jià)［22］進(jìn)行評(píng)價(jià)，該量表中的6 個(gè)條目評(píng)價(jià)選項(xiàng)均為“是、否、不清楚、不適用”。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)過(guò)程

由2 名經(jīng)過(guò)系統(tǒng)循證護(hù)理培訓(xùn)的研究員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，出現(xiàn)意見(jiàn)分歧時(shí)，由第三方（本研究循證小組成員）商議并做出抉擇；若不同來(lái)源的證據(jù)存在結(jié)論矛盾，本研究以高質(zhì)量、循證證據(jù)、最新發(fā)表的權(quán)威文獻(xiàn)優(yōu)先原則納入。

1.6 證據(jù)分級(jí)和推薦級(jí)別

本研究對(duì)納入的證據(jù)統(tǒng)一采用2014 版JBI 循證衛(wèi)生保健中心證據(jù)預(yù)分級(jí)及證據(jù)推薦級(jí)別系統(tǒng)［23］進(jìn)行評(píng)價(jià)并確定分級(jí)。首先根據(jù)研究設(shè)計(jì)類型將證據(jù)等級(jí)初步劃分出5 個(gè)等級(jí)（Level 1~5，Level 1證據(jù)等級(jí)最高，Level 5 最低），再根據(jù)FAME 原則（臨床意義、適宜性、有效性、可行性4 個(gè)屬性）確定每條證據(jù)推薦強(qiáng)度（A 級(jí)推薦和B 級(jí)推薦）。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的一般情況

本研究共檢索到文獻(xiàn)487 篇，通過(guò)NoteExpress軟件去重后獲得文獻(xiàn)412 篇，閱讀文題、摘要后排除398 篇，初步納入文獻(xiàn)14 篇，通過(guò)閱讀全文及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)等系列篩選，最終納入文獻(xiàn)10 篇［24-33］，其中指南5 篇［24-28］，系統(tǒng)評(píng)價(jià)3 篇［29-31］，專家共識(shí)2篇［32-33］，見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的一般情況

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.2.1 納入指南質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究共納入指南5篇［24-28］，其文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表2。

表2 納入指南的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2.2 納入系統(tǒng)評(píng)價(jià) 本研究共納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)3篇［29-31］，其文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表3。

表3 納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.2.3 納入專家共識(shí)質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究共納入專家共識(shí)2 篇［32-33］，其文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表4。

表4 納入專家共識(shí)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 證據(jù)匯總結(jié)果

從納入的10 篇文獻(xiàn)中提取并綜合成肺癌患者CIP 的高危風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、預(yù)防教育、基線監(jiān)測(cè)、早期識(shí)別、各級(jí)別CIP 處理5 個(gè)方面，共30 條證據(jù)，見(jiàn)表5。

表5 肺癌患者CIP 預(yù)防與管理最佳證據(jù)匯總

3 證據(jù)描述

3.1 高危風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

對(duì)患者進(jìn)行高危因素評(píng)估，篩查出高危患者并全程密切跟蹤隨訪，能及早發(fā)現(xiàn)CIP 并對(duì)癥處理，避免出現(xiàn)嚴(yán)重后果。NCCN、ASCO 指南［24，26］提到既往有胸部放療患者對(duì)于CIP 發(fā)生的影響。研究表明［34］，曾有胸部放療史的患者使用免疫治療后，較無(wú)胸部放療史者更易出現(xiàn)治療相關(guān)的肺損傷（13%∶1%）。國(guó)內(nèi)指南指出［28］，CIP 的高危人群包括先前存在慢性阻塞性肺病、肺纖維化等或目前存在肺部活動(dòng)性感染的患者。ESMO、ASCO 指南［25-26］考慮CIP 發(fā)生與腫瘤類型有關(guān)，NSCLC 可能是CIP 發(fā)展的危險(xiǎn)因素，也是肺炎相關(guān)死亡的危險(xiǎn)因素。系統(tǒng)評(píng)價(jià)［29-30］指出，雙免疫藥物聯(lián)合應(yīng)用發(fā)生CIP 的風(fēng)險(xiǎn)高于單藥治療。系統(tǒng)評(píng)價(jià)［30-31］及回顧性分析［35-38］指出，高齡患者、免疫聯(lián)合治療（如免疫聯(lián)合化療、免疫聯(lián)合靶向治療、雙免疫治療等）可導(dǎo)致CIP 的發(fā)生率增加。目前，關(guān)于CIP 高危風(fēng)險(xiǎn)因素尚未完全明確，仍有待更多大規(guī)模前瞻性研究的支撐，因此在臨床進(jìn)行免疫治療前，需要對(duì)患者進(jìn)行全面、系統(tǒng)評(píng)估，詳細(xì)告知治療相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)及進(jìn)行高度的個(gè)性化管理。

3.2 預(yù)防教育

對(duì)于接受免疫治療的肺癌患者，護(hù)士通過(guò)對(duì)患者進(jìn)行副作用的持續(xù)教育和早期癥狀識(shí)別教育，提供獨(dú)特的毒性管理至關(guān)重要［39］。納入本研究的國(guó)外指南［24-26］建議在開(kāi)始治療前向患者和照顧者提供針對(duì)免疫治療的信息，同時(shí)建議在整個(gè)治療和生存過(guò)程持續(xù)對(duì)患者和照顧者進(jìn)行教育，加深患者對(duì)潛在毒性的了解。在教育患者及其照顧者時(shí)，應(yīng)充分考慮到他們的學(xué)習(xí)能力和語(yǔ)言、文化等障礙，提供個(gè)性化、準(zhǔn)確、安全的信息來(lái)源。此外，

提醒患者出現(xiàn)咳嗽、氣促等呼吸道有關(guān)新發(fā)癥狀時(shí)及時(shí)聯(lián)系醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)，及時(shí)處理，可以降低CIP 的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度。免疫治療的教育對(duì)于醫(yī)護(hù)人員，特別是護(hù)理人員來(lái)說(shuō)是嶄新的領(lǐng)域，作為免疫治療全程管理的教育者，應(yīng)建立多維而有效的教學(xué)平臺(tái)，為患者提供多元化的免疫治療教學(xué)模式及內(nèi)涵，并在治療間歇期加強(qiáng)隨訪和完善延續(xù)性照護(hù)，強(qiáng)化醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)與患者、照顧者之間的持續(xù)交流合作［40］，降低CIP 的發(fā)生率。

3.3 基線監(jiān)測(cè)

在患者免疫治療開(kāi)始前詢問(wèn)病史、進(jìn)行體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查等，完善基線資料是判斷治療期間是否可能出現(xiàn)irAEs 的重要參考［41］。在肺部基線監(jiān)測(cè)方面，本研究納入的指南［24-28］指出，可以通過(guò)測(cè)量氧飽和度（休息時(shí)和步行時(shí)）、脈搏和常規(guī)影像學(xué)檢查來(lái)確定患者基礎(chǔ)肺功能；此外，還建議免疫治療前存在肺部疾病患者行肺功能檢測(cè) （pulmonary function tests，PFTs） 和6min 步行試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估肺功能。

3.4 早期識(shí)別

納入指南、系統(tǒng)評(píng)價(jià)［24-28，32］指出，患者用藥期間運(yùn)用標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估方法以及工具進(jìn)行隨訪及監(jiān)測(cè)，能早期識(shí)別出CIP 并及時(shí)干預(yù)，避免嚴(yán)重后果。若在治療過(guò)程出現(xiàn)新發(fā)的影像學(xué)異常及呼吸系統(tǒng)癥狀（咳嗽、氣促、上呼吸道感染等）或原有癥狀加重，表明有可能出現(xiàn)CIP，需進(jìn)一步完善胸片、CT檢查；血氧飽和度及血液、痰液、咽拭子等檢驗(yàn)檢查，與基線值進(jìn)行對(duì)比，判斷是否為CIP 并評(píng)估其嚴(yán)重程度。當(dāng)CIP 與疾病進(jìn)展或與其他疾病難以鑒別，建議行支氣管鏡或經(jīng)皮肺穿刺活檢等進(jìn)一步確認(rèn)，同時(shí)還應(yīng)進(jìn)行肺內(nèi)科會(huì)診，非典型癥狀，如發(fā)燒和干咳，也應(yīng)咨詢感染科。

3.5 各級(jí)別CIP 處理

在CIP 治療方面，本文納入的指南［24-28］及專家共識(shí)［32-33］均較重視肺毒性的診治：出現(xiàn)1 級(jí)毒性建議暫停ICIs 治療，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)及隨訪；2 級(jí)毒性在激素治療48~72h 后若無(wú)癥狀及影像學(xué)改善，按3~4級(jí)毒性治療；3~4 級(jí)毒性建議永久停用ICIs，激素治療48h 后若無(wú)改善，考慮添加英夫利昔單抗、嗎啡麥考酚或免疫球蛋白治療。目前，CIP 治療中免疫抑制劑及激素的用量與使用周期仍有待更多大規(guī)模研究數(shù)據(jù)驗(yàn)證，在臨床上參考證據(jù)，還應(yīng)結(jié)合本單位的醫(yī)療條件、藥物使用規(guī)范、患者的主訴、病史、不良反應(yīng)、合并癥及激素的耐受程度等進(jìn)行綜合分析，實(shí)施個(gè)體化治療，以降低因治療而產(chǎn)生潛在并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)［33］。

4 結(jié)論

本研究匯總了肺癌患者CIP 高風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、預(yù)防教育、基線監(jiān)測(cè)、早期識(shí)別和管理5 個(gè)方面的證據(jù)，為醫(yī)護(hù)人員提供了循證依據(jù)。但證據(jù)運(yùn)用需結(jié)合臨床科室的實(shí)際，應(yīng)根據(jù)現(xiàn)有的情景（如科室環(huán)境布局、制度、人員技術(shù)、設(shè)備等）和患者的情況、意愿等綜合分析，判斷每一條證據(jù)是否具有適宜性、可行性，并提取本土化證據(jù)運(yùn)用于臨床中，提高患者對(duì)CIP 的認(rèn)知及早期識(shí)別率，減少肺癌患者CIP 的發(fā)生率，提高護(hù)理質(zhì)量，改善臨床結(jié)局。