陳銳，王志鑫，許曉磊，王凱強(qiáng)，周留馨，樊海寧，王海久

1.青海大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽胰外科，青海 西寧 810001； 2.青海省包蟲病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

棘球蚴病俗稱包蟲病，是由棘球蚴寄生于動(dòng)物或人體內(nèi)所致的一種人畜共患病[1]，主要分布于我國(guó)以農(nóng)牧業(yè)為經(jīng)濟(jì)支柱的西部地區(qū)，如西藏、青海、四川、新疆等[2]。根據(jù)棘球蚴感染種類的不同可分為囊型棘球蚴病(cystic echinococcosis，CE)與泡型棘球蚴病(alveolar echinococcosis，AE)，其中AE的致病性、致殘率、致死率均明顯高于CE，有報(bào)道稱未經(jīng)治療或治療不當(dāng)?shù)腁E患者10～15年的病死率可高達(dá)90%[1]。AE素有“蟲癌”之稱，有向周圍組織浸潤(rùn)生長(zhǎng)的生物學(xué)行為。多房棘球蚴自門靜脈入肝后在此滯留生長(zhǎng)，常以出芽或浸潤(rùn)的方式增殖，不斷產(chǎn)生新囊泡深入組織[3]，除主要侵犯肝臟外，肺、腦等器官也可出現(xiàn)侵襲性病變。研究認(rèn)為肝泡型棘球蚴病(hepatic alveolar echinococcosis，HAE)并發(fā)肺、腦病變可引起復(fù)雜肝泡型包蟲病(complex hepatic alveolar echinococcosis，cHAE)[4]，往往提示病程已進(jìn)入晚期。若單純并發(fā)單個(gè)肺葉段內(nèi)病變尚可通過肺葉段聯(lián)合肝切除實(shí)現(xiàn)根治性切除，但并發(fā)腦部病變時(shí)患者多已失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，預(yù)后極差[5]。此外，HAE早期多無(wú)明顯臨床癥狀，且該病流行區(qū)多為偏遠(yuǎn)地區(qū)，醫(yī)療水平相對(duì)落后，極易造成誤診、漏診[2]。目前HAE并發(fā)肺泡型棘球蚴病的機(jī)制尚未明確，相關(guān)危險(xiǎn)因素也未確定。本研究對(duì)青海大學(xué)附屬醫(yī)院收治的HAE患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，初步探討HAE并發(fā)肺泡型棘球蚴病的影響因素，旨在為臨床診療提供更多參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 青海大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽胰外科2017年10月至2019年4月收治的HAE并發(fā)肺泡型棘球蚴病患者(并發(fā)組)以及HAE未并發(fā)肺泡型棘球蚴病患者(對(duì)照組)。

1.2調(diào)查方法

1.2.1入組標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)為本次入院前未接受過治療，經(jīng)術(shù)前增強(qiáng)CT、MRI(包括頭顱、胸部、腹部以及盆腔影像學(xué)結(jié)果)以及術(shù)后病理結(jié)果證實(shí)為HAE并發(fā)或未并發(fā)肺泡型棘球蚴病的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①本次住院未接受手術(shù)治療；②合并囊型棘球蚴??；③肝臟部位病灶與膈肌關(guān)系密切，考慮為浸潤(rùn)性侵犯；④有肺以外臟器或組織AE病變；⑤合并有其他嚴(yán)重疾患(肝癌、肺癌、胰腺癌等)；⑥情況極其危重難以進(jìn)行評(píng)估；⑦存在嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng)狀態(tài)(高熱、重度感染、創(chuàng)傷)；⑧臨床資料不齊全。

1.2.2觀察指標(biāo) 患者一般臨床資料，包括性別、年齡；首次實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、總膽紅素(TBiL)、凝血酶原時(shí)間(PT)、白細(xì)胞(WBC)、血小板(PLT)、白蛋白(ALB)、HBeAg、肝功能Child分級(jí)等；術(shù)前影像學(xué)結(jié)果，包括肝內(nèi)原發(fā)灶最長(zhǎng)徑，病灶位置，有無(wú)鈣化灶，有無(wú)壞死，肝內(nèi)病灶是否侵犯肝內(nèi)膽管、肝管、肝后下腔靜脈、肝動(dòng)脈、肝靜脈、門靜脈等，所有術(shù)前影像學(xué)結(jié)果均經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。將計(jì)量資料轉(zhuǎn)換為計(jì)數(shù)資料(通過ROC曲線計(jì)算最大約登指數(shù)從而確定最佳截?cái)嘀?，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。使用Logistic回歸分析對(duì)肝泡型棘球蚴病并發(fā)肺泡型棘球蚴病的危險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.4倫理學(xué)審查 本研究經(jīng)過青海大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)的審批(批號(hào):PSL2018006)，所有患者均已簽署知情同意書，符合醫(yī)學(xué)倫理相關(guān)規(guī)定。

2 結(jié) 果

2.1一般情況 共收集青海大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽胰外科2017年10月至2019年4月收治的HAE并發(fā)肺泡型棘球蚴病患者(并發(fā)組)49例，其中男性22例，女性27例;年齡為5～70歲，平均年齡(43.7±14.0)歲，30歲以上患者占81.63%(40/49)，30歲及以下占18.37%(9/49)。同期收治HAE未并發(fā)肺泡型棘球蚴病患者(對(duì)照組)55例，其中男性17例，女性38例;年齡為7～76歲，平均年齡(38.7±16.1)歲，30歲以上患者占67.27%(37/55)，30歲及以下占32.73%(18/55)。兩組間性別及年齡構(gòu)成差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.164、2.780，P均>0.05)。

2.2HAE并發(fā)肺泡型棘球蚴病相關(guān)因素分析

2.2.1實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 并發(fā)組HBeAg陽(yáng)性和陰性患者數(shù)分別為3和46例，對(duì)照組為14和41例，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；并發(fā)組與對(duì)照組ALT、ALP、GGT、TBiL、PT、WBC、PLT、ALB、肝功能Child分級(jí)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 HAE未并發(fā)與并發(fā)肺泡型棘球蚴病患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

2.2.2影像學(xué)檢查結(jié)果 并發(fā)組與對(duì)照組兩組間肝后下腔靜脈、肝動(dòng)脈、肝靜脈和門靜脈侵犯情況差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；并發(fā)組與對(duì)照組肝內(nèi)原發(fā)灶最長(zhǎng)徑、病灶位置、有無(wú)鈣化灶、有無(wú)壞死灶、是否侵犯膽道和是否侵犯左右肝管差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

表2 HAE未并發(fā)與并發(fā)肺泡型棘球蚴病患者影像學(xué)檢查結(jié)果

續(xù)表

2.2.3HAE并發(fā)肺泡型棘球蚴病的二元多因素Logistic回歸分析 以是否并發(fā)肺泡型棘球蚴病作為因變量，以肝后下腔靜脈、肝動(dòng)脈、肝靜脈和門靜脈侵犯情況為自變量，采用條件向前逐步法進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，具體賦值見表3。分析結(jié)果提示，侵犯肝后下腔靜脈、侵犯肝靜脈是HAE并發(fā)肺泡型棘球蚴病的危險(xiǎn)因素，見表4。

表3 HAE并發(fā)肺泡型棘球蚴病影響因素和賦值

表4 HAE并發(fā)肺泡型棘球蚴病的 二元多因素Logistic回歸分析

3 討 論

HAE并發(fā)肝外病變危害性大，同時(shí)肝外病變也是HAE患者死亡的重要原因之一[6]。AE中肺的受侵率僅次于肝，當(dāng)HAE并發(fā)肺泡型棘球蚴病時(shí)會(huì)出現(xiàn)胸痛、咳嗽、咯血等癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量與生命健康安全[7]。既往研究認(rèn)為HAE可通過直接浸潤(rùn)、血行轉(zhuǎn)移以及淋巴轉(zhuǎn)移3種方式向肝外擴(kuò)散[8]，其中淋巴轉(zhuǎn)移相對(duì)罕見[9]。Treugut[10]等認(rèn)為根據(jù)肺泡型棘球蚴病的起源不同可將其分為血源性轉(zhuǎn)移型與病灶侵犯膈肌蔓延型。Eckert[11]等在小鼠頸部皮膚下植入AE組織，觀察到病灶可通過血液與淋巴系統(tǒng)分別向肺部以及引流淋巴結(jié)擴(kuò)散。Matsuhisa[12]等也在HAE小鼠中觀察到肝內(nèi)病灶可通過侵犯肝內(nèi)靜脈進(jìn)入血液系統(tǒng)向肺部轉(zhuǎn)移。Graeter[13]等初步分析了HAE并發(fā)肝外病變的影響因素,發(fā)現(xiàn)肝外AE存在與否和肝內(nèi)病灶大小具有相關(guān)性，肝內(nèi)病灶越大肝外臟器受侵率越高。部分研究發(fā)現(xiàn)與惡性腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的生物標(biāo)志物如CD44[14]、骨橋蛋白[15]等在HAE中也有表達(dá)，推測(cè)HAE向肝外轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)機(jī)制可能與腫瘤轉(zhuǎn)移類似，但具體機(jī)制尚不明確，還待進(jìn)一步研究。

HAE病灶與肝內(nèi)管道系統(tǒng)關(guān)系密切，增強(qiáng)CT或MRI可以對(duì)術(shù)前肝內(nèi)管道的受侵情況作出準(zhǔn)確的評(píng)估進(jìn)而指導(dǎo)手術(shù)方案的制定[13,16]。YANG[16]等通過分析160例中、晚期HAE患者病灶的病理學(xué)以及影像學(xué)特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，門靜脈、肝內(nèi)靜脈(左、中、右肝靜脈，下腔靜脈)和肝動(dòng)脈的受侵率分別為51.88%、43.28%和26.87%，推測(cè)HAE的侵犯行為可能具有靜脈靶向性。鑒于HAE患者肝內(nèi)靜脈系統(tǒng)受侵的普遍性，有研究提出根據(jù)門靜脈、肝靜脈和下腔靜脈侵犯的嚴(yán)重程度進(jìn)行華西PHI分級(jí)和分型(HX-PHI Staging systen)，從而指導(dǎo)手術(shù)方式和選擇自體肝移植適應(yīng)證[4]。前期研究發(fā)現(xiàn)，德國(guó)、法國(guó)以及中國(guó)HAE患者的影像資料存在洲際差異，其中中國(guó)患者肝內(nèi)膽管、血管的受侵率明顯高于歐洲患者，且中國(guó)患者更易發(fā)生肝外臟器受侵[13]。龍丹丹[17]等通過分析HAE并發(fā)肝外轉(zhuǎn)移患者的CT影像學(xué)特征發(fā)現(xiàn)，發(fā)生轉(zhuǎn)移組肝內(nèi)膽管與血管受肝內(nèi)病灶的侵犯程度較對(duì)照組更重。本研究同樣發(fā)現(xiàn)HAE并發(fā)肺泡型棘球蚴病的危險(xiǎn)因素為肝內(nèi)病灶侵犯肝后下腔靜脈以及肝靜脈，推測(cè)并發(fā)肺部病變的過程可能涉及以下環(huán)節(jié)：①蟲體自門靜脈入肝后滯留生長(zhǎng)并不斷向外增殖；②肝內(nèi)AE病灶浸潤(rùn)肝靜脈和(或)肝后下腔靜脈后，源于生發(fā)細(xì)胞的“芽”等組織游走至血管內(nèi)；③相關(guān)結(jié)構(gòu)隨血液系統(tǒng)進(jìn)入肺循環(huán)并于肺部定植。此外,不排除血源性直接轉(zhuǎn)移型的可能，即蟲體未經(jīng)肝臟停留直接進(jìn)入肺循環(huán)并于肺中定植，但鑒于AE的原發(fā)灶幾乎全部為肝臟[6]，加之肝內(nèi)血竇對(duì)蟲體的阻塞以及肝內(nèi)免疫細(xì)胞殺傷作用，絕大多數(shù)肺部AE病變的起源更傾向于血源性間接轉(zhuǎn)移型。

綜上所述，HAE病灶與肝內(nèi)管道系統(tǒng)尤其是肝靜脈系統(tǒng)關(guān)系密切，肝內(nèi)病灶侵犯肝后下腔靜脈以及肝靜脈是HAE并發(fā)肺泡型棘球蚴病的危險(xiǎn)因素。對(duì)于肺部病灶界定困難的HAE患者，若術(shù)前影像學(xué)檢查提示肝靜脈以及肝后下腔靜脈受病灶侵犯，應(yīng)考慮并發(fā)肺泡型棘球蚴病的可能，并需要針對(duì)患者的實(shí)際情況予以預(yù)防性處理，從而使患者受益最大化。