李中華 李寶玉 劉志強(qiáng)

老年性黃斑變性(aging macular degeneration，AMD)可分為萎縮性(干性或非滲出性)和滲出性(wet aging macular degeneration，wAMD)，雖然臨床以萎縮性AMD為主，但絕大多數(shù)嚴(yán)重視力損害則是由wAMD引發(fā)。因脈絡(luò)膜新生血管形成(choroidal neovascularization，CNV)是導(dǎo)致wAMD患者視力減退甚至喪失的主要原因，因此，臨床可通過(guò)封閉脈絡(luò)膜以達(dá)到視力恢復(fù)效果。雷珠單抗是治療wAMD藥物之一，但當(dāng)前對(duì)于雷珠單抗究竟選擇何種劑量更適宜臨床治療觀點(diǎn)未統(tǒng)一。此外，即便患者接受規(guī)范、連續(xù)性治療，視力恢復(fù)情況也不盡相同，因此，在選擇合適劑量雷珠單抗治療的同時(shí)，能盡早掌握影響預(yù)后視力的因素，或更具有臨床實(shí)際意義。為此，本研究對(duì)97例wAMD患者臨床資料進(jìn)行回顧，分析加量雷珠單抗的治療效果及影響視力恢復(fù)的因素，為臨床治療提供參考依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年6月至2020年6月淮北礦工總醫(yī)院收治的97例wAMD患者臨床資料。以雷珠單抗劑量分為常規(guī)劑量組(常規(guī)組)和加量治療組(加量組)。兩組患者年齡、病程、最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。本研究獲淮北礦工總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料完整，年齡≥65歲；②符合wAMD診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①雷珠單抗治療期間結(jié)合針灸、按摩等其他治療措施；②對(duì)雷珠單抗過(guò)敏者；③合并糖尿病視網(wǎng)膜病變、眼角膜病變、白內(nèi)障、青光眼、感染等其他眼部疾病。

1.2 方法 所有患者治療前均行熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)、光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)檢查。術(shù)前3天鹽酸左氧氟沙星滴眼液(長(zhǎng)春迪瑞制藥有限公司，生產(chǎn)編號(hào)S14200060886，6次/天)滴眼，術(shù)前1小時(shí)5%托吡卡胺(參天制藥株式會(huì)社，生產(chǎn)編號(hào)A14200221221)擴(kuò)瞳，后予5 g/L鹽酸丙美卡因(比利時(shí)愛(ài)爾康，生產(chǎn)編號(hào)14200853483)滴眼行局部麻醉；生理鹽水沖洗結(jié)膜囊后，對(duì)術(shù)區(qū)消毒，取一次性無(wú)菌胰島素注射器(29 G針頭)抽取0.05 mL雷珠單抗(常規(guī)組)或0.1 mL雷珠單抗(加量組)垂直進(jìn)針入玻璃體腔，針頭達(dá)合適位置后緩慢推注雷珠單抗，推注完全后拔出針頭用無(wú)菌棉簽壓迫注射口，并針頭穿刺前房吸取房水至眼壓接近正常，常規(guī)抗感染治療后包扎術(shù)眼。術(shù)后繼續(xù)使用鹽酸左氧氟沙星滴眼液滴眼3 d(3次/天)，所有患者均接受1～3次治療[常規(guī)組1次治療36例、2次治療12例、3次治療4例，加量組1次治療33例、2次治療9例、3次治療3例，常規(guī)組治療(1.38±1.00)次，加量組治療(1.33±1.00)次，兩組治療次數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

t

=0.246，

P

=0.807)]。

1.3 觀察指標(biāo) ①治療效果及安全性：收集兩組患者治療前、治療后1個(gè)月、治療后3個(gè)月的黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness，CRT)、BCVA及眼壓，并記錄兩組患者治療期間眼內(nèi)炎、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜脫離、玻璃體出血、視網(wǎng)膜裂孔、白內(nèi)障、腦血管意外等不良事件的發(fā)生情況。②視力的影響因素：根據(jù)首次及治療后3個(gè)月的BCVA將所有患者分為視力恢復(fù)組(視力提高≥2行)和視力下降組(視力提高<2行或視力下降)，收集兩組患者性別、年齡、吸煙、糖尿病、高血壓、病程等一般資料及光感受器內(nèi)外節(jié)連接(inner/outer segments of photoreceptor，IS/OS)、外界膜(external limiting membrane，ELM)完整性、視網(wǎng)膜內(nèi)液(intraretinal fluid，IRF)、視網(wǎng)膜套管樣結(jié)構(gòu)(outer retinal tubulation，ORT)、基線CRT、基線BCVA等資料，分析視力的影響因素。

2 結(jié)果

2.1 常規(guī)組與加量組療效比較 兩組患者眼壓差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)。經(jīng)球形檢驗(yàn)后主效應(yīng)結(jié)果顯示，CRT、BCVA不同時(shí)點(diǎn)總體間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)，CRT、BCVA不同分組總體間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)，CRT、BCVA在時(shí)點(diǎn)及組別交互作用下差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)。多重比較結(jié)果顯示，兩組患者CRT均隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而下降(

P

<0.05)，BCVA均隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而升高(

P

<0.05)；且加量組治療后1個(gè)月、治療后3個(gè)月CRT均低于常規(guī)組(

P

<0.05)，BCVA均高于常規(guī)組(

P

<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者術(shù)前術(shù)后療效比較

2.2 常規(guī)組與加量組安全性比較 兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重視網(wǎng)膜脫離、玻璃體出血、后發(fā)性白內(nèi)障、腦血管意外等事件。常規(guī)組發(fā)生1例視網(wǎng)膜裂孔，加量組發(fā)生1例眼內(nèi)炎、1例葡萄膜炎、1例視網(wǎng)膜裂孔，經(jīng)對(duì)癥治療均緩解。加量組不良事件發(fā)生率為6.67%(3/45)，略高于常規(guī)組的1.92%(1/52)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

χ

=1.373，

P

=0.241)。2.3 視力恢復(fù)組與視力下降組患者臨床資料比較 97例wAMD患者中，經(jīng)治療后，發(fā)生視力下降(包括視力平穩(wěn)及視力下降)29例、視力恢復(fù)68例。單因素分析顯示，視力下降組隱匿性CNV、合并IS/OS損害、EML不完整、IRF、ORT的發(fā)生率均高于視力恢復(fù)組，視力下降組年齡、病程、基線CRT高于視力恢復(fù)組，基線BCVA低于視力恢復(fù)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 視力恢復(fù)與視力下降患者臨床資料比較

2.4 wADM視力下降的logistic回歸分析 根據(jù)單因素分析結(jié)果，將CNV(隱匿性=0，其他=1)、IS/OS(損害=0，正常=1)、EML(不完整=0，完整=1)、IRF(有=0，無(wú)=1)、ORT(有=0，無(wú)=1)，年齡、病程、基線CRT、基線BCVA等(均為連續(xù)賦值)納入logistic回歸模型，結(jié)果顯示，合并隱匿性CNV、合并IS/OS損害、合并EML不完整、合并IRF、合并ORT、年齡大、病程長(zhǎng)、基線CRT低是視力下降的危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表4。

表4 wADM視力下降的logistic回歸分析

3 討論

基于wAMD的作用機(jī)制，雷珠單抗可競(jìng)爭(zhēng)性抑制VEGF-A受體從而減弱VEGF作用，最終達(dá)到維持或改善視力的臨床效果。臨床常以0.05 mL雷珠單抗作為治療劑量，多個(gè)研究顯示該劑量的安全性及有效性。本研究結(jié)果顯示，與治療前相比，治療后1個(gè)月、治療后3個(gè)月常規(guī)組CRT、BCVA得到改善，提示雷珠單抗能改善患者視力，與既往研究類(lèi)似。既往研究報(bào)道，玻璃體腔注射治療患者可能出現(xiàn)一過(guò)性眼壓升高，但本研究的兩組患者在治療期間眼壓并無(wú)明顯變化，可能與本研究嚴(yán)格手術(shù)適應(yīng)證有關(guān)。雖然雷珠單抗可改善患者視力，但關(guān)于雷珠單抗選擇何種劑量使患者獲益更多有較多爭(zhēng)議。患者接受治療的次數(shù)較多，即便是常規(guī)劑量的雷珠單抗能夠發(fā)揮作用，但黃斑部的VEGF仍處于較高水平，導(dǎo)致對(duì)VEGF的減弱效果不足；受患者經(jīng)濟(jì)條件限制，部分患者并不能按需治療，致使病情反復(fù)發(fā)作，致黃斑部形成相關(guān)的瘢痕病灶、增殖膜，進(jìn)一步降低雷珠單抗的藥效：導(dǎo)致常規(guī)劑量雷珠單抗治療效果有限。本研究結(jié)果顯示，同常規(guī)劑量組相比，加量組治療后各時(shí)點(diǎn)CRT顯著下降而B(niǎo)CVA顯著升高，與既往研究結(jié)果類(lèi)似。這可能與加量雷珠單抗更易達(dá)到CNV病灶、增強(qiáng)對(duì)VEGF的減弱效果相關(guān)。兩組患者安全性事件發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但加量組眼內(nèi)炎、葡萄膜炎發(fā)生率增加，這提示，臨床對(duì)于加量雷珠單抗治療，應(yīng)當(dāng)注意防范相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

玻璃體注射雷珠單抗治療wAMD的有效性被廣泛認(rèn)可并在臨床上普遍應(yīng)用，但wAMD患者經(jīng)規(guī)范治療后還會(huì)出現(xiàn)反復(fù)治療的情況，多次治療易發(fā)生黃斑部形成相關(guān)的瘢痕病灶、增殖膜，且也會(huì)增加治療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。了解影響治療后患者視力恢復(fù)的因素，有助于臨床制定個(gè)體化治療方案。本研究結(jié)果顯示,隱匿性CNV、IS/OS損害、EML不完整、IRF、ORT、年齡、病程、基線CRT等均為視力下降的獨(dú)立影響因素。分析原因可能為：患者年齡越大，其軟性玻璃膜疣、單純地圖樣萎縮等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高，后者與患者預(yù)后視力恢復(fù)不良密切相關(guān)；病程越長(zhǎng)接受治療(包括規(guī)范性和不規(guī)范性治療)的次數(shù)增多，且病程越長(zhǎng)患者延誤治療的風(fēng)險(xiǎn)越高，前者導(dǎo)致瘢痕病灶、增殖膜形成增多，后者導(dǎo)致患者錯(cuò)失及早干預(yù)機(jī)會(huì)；隱匿性CNV、IS/OS損害、EML不完整、IRF、ORT、基線CRT等都與視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的完整性相關(guān)，如IRF可持續(xù)損害視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層功能、EML不完整意味著管感受器細(xì)胞嚴(yán)重受損，視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的完整性遭到破壞，這些因素都導(dǎo)致病灶對(duì)雷珠單抗的反應(yīng)性下降，最終影響視力恢復(fù)效果。結(jié)合以上分析，加量雷珠單抗可提高wAMD治療效果，但臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格雷珠單抗適應(yīng)證，并注意預(yù)防用藥后可能出現(xiàn)的毒副作用，尤其是對(duì)于年齡較大、病程長(zhǎng)、基線視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)較差的患者，其視力恢復(fù)效果不佳。本研究除選擇樣本較少、未納入雙眼案例等可能導(dǎo)致的偏差外，也未就2組患者的長(zhǎng)期預(yù)后進(jìn)行隨訪研究，有待于后續(xù)更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行?、大樣本研究?/p>

綜上所述，雷珠單抗加量治療wAMD可提高臨床療效，但需臨床醫(yī)師注意預(yù)防毒副作用；此外，高齡、病程長(zhǎng)、視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)較差可能影響患者治療后視力恢復(fù)效果。