李成發(fā) 王鳳云 胡麗霞 黃孟芹 吳 艷 孔凡良

化療誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞減少是腫瘤患者接受化療時(shí)最常見的劑量限制性毒性。接受骨髓抑制性化療的患者通常會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少或?qū)е掳l(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥(febrile neutropenia,FN)，從而產(chǎn)生存在潛在的致命感染風(fēng)險(xiǎn)。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte colony stimulating factor,rhG-CSF)能夠促使中性粒細(xì)胞前體的產(chǎn)生，增強(qiáng)成熟中性粒細(xì)胞的功能，并可以改善中性粒細(xì)胞減少及其并發(fā)癥的發(fā)生，其已被臨床用于減少細(xì)胞毒化療骨髓抑制的發(fā)生。但rhG-CSF需要每天皮下注射，給患者治療帶來(lái)諸多不便。聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(PEGylated recombinant human granulocyte colony stimulating factor，PEG-rhG-CSF)是rhG-CSF通過(guò)聚乙二醇與rhG-CSF結(jié)合而成的一種形式，它能提高rhG-CSF血漿半衰期，延長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間，可以達(dá)到單次給藥。2016年《聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》中PEG-rhG-CSF被推薦在預(yù)防腫瘤化療后粒細(xì)胞減少中使用。本研究通過(guò)比較PEG-rhG-CSF與rhG-CSF預(yù)防腫瘤化療后粒細(xì)胞減少的臨床療效，以期為臨床診療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2018年10月始至2020年6月合肥市第二人民醫(yī)院血液腫瘤科收治的51例惡性腫瘤患者為研究對(duì)象，所有患者均有影像學(xué)證據(jù)并經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理診斷確診，有化療適應(yīng)證無(wú)禁忌證，有化療后骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)，患者有使用粒細(xì)胞集落刺激因子用藥指征，無(wú)禁忌證。51例患者中，男性 22例，女性19 例，年齡24～80 歲，根據(jù)給藥種類的不同，分為預(yù)防組(

n

=28)與對(duì)照組(

n

=23)，預(yù)防組患者給予PEG-rhG-CSF，對(duì)照組患者給予rhG-CSF。根據(jù)各腫瘤的化療方案對(duì)骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)程度不同，將兩組再分為低風(fēng)險(xiǎn)骨髓抑制組、中風(fēng)險(xiǎn)骨髓抑制組和高風(fēng)險(xiǎn)骨髓抑制組3個(gè)亞組。預(yù)防組：低風(fēng)險(xiǎn)骨髓抑制組6例，化療方案有XELOX、奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧、奧沙利鉑聯(lián)合雷替曲塞、雷替曲塞聯(lián)合順鉑方案；中風(fēng)險(xiǎn)骨髓抑制組11例，化療方案有EP、AP、GP、FOLFOX6、單藥CPT-11方案；高風(fēng)險(xiǎn)骨髓抑制組11例，化療方案有TP、DP、DA、TC、TAC、AI、CHOP、單藥PTX方案；對(duì)照組：低風(fēng)險(xiǎn)骨髓抑制組9例，化療方案有XELOX、奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧、奧沙利鉑聯(lián)合雷替曲塞方案；中風(fēng)險(xiǎn)骨髓抑制組8例，化療方案有AP、GP、EP、EC、FOLFOX4方案；高風(fēng)險(xiǎn)骨髓抑制組6例，化療方案有TP、TC、DC、CHOP、單藥多西他賽方案。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：患者需進(jìn)行多個(gè)周期單純化療；無(wú)血液系統(tǒng)疾??；無(wú)嚴(yán)重的心腦血管系統(tǒng)疾病以及肝、腎、肺等重要臟器疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：骨髓異常增生及其他造血功能異常的患者；既往有器官移植史或接受過(guò)造血干細(xì)胞移植；嚴(yán)重感染性疾病。

1.3 治療方法 預(yù)防組：化療藥物給藥結(jié)束后 24～48 h 皮下注射PEG-rhG-CSF，體質(zhì)量≥45 kg者每次給予6 mg，<45 kg者每次給予3 mg，每個(gè)化療周期注射1次，優(yōu)先選擇兩側(cè)手臂的三角肌下緣。在第1個(gè)化療周期和第2個(gè)化療周期的第1、3、5、7、10和14天給藥前采集血樣。對(duì)照組：不給予PEG-rhG-CSF，僅當(dāng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)<2.0×10/L或ANC<1.0×10/L時(shí)給予rhG-CSF治療。

1.4 療效評(píng)價(jià) 比較兩組不同時(shí)間中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)(absolute neutrophil count,ANC)的變化。每個(gè)化療周期中性粒細(xì)胞缺乏發(fā)生率和FN的發(fā)生率，其中中性粒細(xì)胞缺乏定義為：外周血ANC<0.5×10/L或48 h后可能會(huì)出現(xiàn)ANC<0.5×10/L，F(xiàn)N則為中性粒細(xì)胞缺乏伴隨有發(fā)熱癥狀。使用美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估 3 組患者治療 1 周后體能狀況，采用 5 分評(píng)定法，分?jǐn)?shù)越高體能越差。同時(shí)根據(jù)國(guó)立癌癥研究所不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)各組不良事件的發(fā)生率進(jìn)行比較。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者性別、年齡、腫瘤類型、體能評(píng)分、白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞進(jìn)行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者ANC變化的比較

2.2.1 兩組患者第1化療周期和第2化療周期ANC變化的比較 兩組患者在第1化療周期和第2化療周期的第3、5、7、10和14天ANC變化比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)，ANC隨治療時(shí)間發(fā)生變化，不同時(shí)間的ANC值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)，不同治療方式和時(shí)間對(duì)ANC值有交互效應(yīng)(

P

<0.05)。見表2、3和圖1。

表2 兩組患者第1化療周期ANC變化比較

表3 兩組患者第2化療周期ANC變化比較

2.2.2 兩組亞組第1化療周期和第2化療周期ANC變化的比較 兩組低風(fēng)險(xiǎn)骨髓抑制組、中風(fēng)險(xiǎn)骨髓抑制組和高風(fēng)險(xiǎn)骨髓抑制組患者在第1化療周期和第2化療周期的第3、5、7、10和14天ANC變化比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)，各亞組ANC隨治療時(shí)間發(fā)生變化，不同時(shí)間的ANC值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)，不同治療方式和時(shí)間對(duì)ANC值有交互效應(yīng)(

P

<0.05)。見表4～9。

表4 低風(fēng)險(xiǎn)骨髓抑制組兩組第1化療周期ANC變化比較

表5 低風(fēng)險(xiǎn)骨髓抑制組兩組第2化療周期ANC變化比較

表6 中風(fēng)險(xiǎn)骨髓抑制組兩組第1化療周期ANC變化比較

表7 中風(fēng)險(xiǎn)骨髓抑制組兩組第2化療周期ANC變化比較

表8 高風(fēng)險(xiǎn)骨髓抑制組兩組第1化療周期ANC變化比較

表9 高風(fēng)險(xiǎn)骨髓抑制組兩組第2化療周期ANC變化比較

2.3 兩組各化療周期的中性粒細(xì)胞缺乏發(fā)生率及FN發(fā)生率比較 預(yù)防組患者在第1個(gè)化療周期的中性粒細(xì)胞缺乏發(fā)生率為7.14%(2/28)，對(duì)照組為47.82%(11/23)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

χ

=11.004，

P

=0.001)；預(yù)防組患者在第1個(gè)化療周期的FN發(fā)生率為3.57%(1/28)，對(duì)照組為39.13%(9/23)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

χ

=7.999，

P

=0.005)。預(yù)防組患者在第2個(gè)化療周期的中性粒細(xì)胞缺乏發(fā)生率為7.14%(2/28)，對(duì)照組為43.48%(10/23)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

χ

=9.266，

P

=0.002)；預(yù)防組患者在第2個(gè)化療周期的FN發(fā)生率為3.57%(1/28)，對(duì)照組為39.13%(9/23)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

χ

=7.999，

P

=0.005)。2.4 兩組患者治療不良反應(yīng)率比較 治療后，預(yù)防組出現(xiàn)發(fā)熱2例、骨骼疼痛3例、便秘1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為21.42%(6/28)；對(duì)照組發(fā)熱2例，骨骼疼痛1例，疲勞1例，惡心嘔吐1例，厭食1例，腹脹1例，其不良反應(yīng)率為30.43%(7/23)。兩組患者的不良反應(yīng)率進(jìn)行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

χ

=0.539，

P

=0.463)。

3 討論

腫瘤患者化療后出現(xiàn)發(fā)熱性粒細(xì)胞減少是化療的嚴(yán)重副反應(yīng)，其導(dǎo)致的死亡率較高。臨床上對(duì)于非髓性惡性腫瘤患者在接受易引起發(fā)熱性粒細(xì)胞減少的骨髓抑制性抗癌藥時(shí)，預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF可降低發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少為表現(xiàn)的感染發(fā)生率，保障化療的順利進(jìn)行。聚乙二醇的共價(jià)連接修飾能夠顯著延長(zhǎng)rhG-CSF半衰期，PEG-rhG-CSF的半衰期能夠達(dá)到42～62 h，因此每次化療周期僅需注射1次，即可以達(dá)到與每天多次注射rhG-CSF的相同療效。PEG修飾后的rhG-CSF與rhG-CSF具有相似的生物學(xué)活性，其主要通過(guò)中性粒細(xì)胞受體介導(dǎo)的內(nèi)吞和降解被消除。PEG-rhG-CSF的使用相對(duì)于注射rhG-CSF的潛在益處包括更少的注射次數(shù)，患者具有更好的依從性，能夠顯著減少患者和醫(yī)療專業(yè)人員的負(fù)擔(dān)。此外，PEG-rhG-CSF能夠更好的支持患者順利進(jìn)行多周期化療，但其可能的潛在機(jī)制仍需要繼續(xù)研究。與標(biāo)準(zhǔn)的多劑量給予rhG-CSF相比，單劑量PEG-rhG-CSF不良反應(yīng)無(wú)差異且安全性相當(dāng)。既往多項(xiàng)關(guān)于PEG-rhG-CSF對(duì)于中性粒細(xì)胞減少癥的治療研究均提示其具有良好的療效。本研究亦提示PEG-rhG-CSF對(duì)預(yù)防多種腫瘤化療后粒細(xì)胞減少具有較好的臨床治療效果。

在非小細(xì)胞肺癌患者中，每化療周期注射1次100 μg/kg PEG-rhG-CSF與每天1次注射5 μg/kg rhG-CSF都能有效減少中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生。在使用EC、TC或ET方案治療乳腺癌患者的研究中，發(fā)現(xiàn)單次給予6 mg或100 μg/kg PEG-rhG-CSF與每日注射5 μg/kg rhG-CSF相比，在第1化療周期無(wú)論是3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率還是持續(xù)時(shí)間均無(wú)明顯差異，而從第2和第3周期PEG-rhG-CSF組較rhG-CSF的3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率還是持續(xù)時(shí)間呈減少趨勢(shì)，但仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，直至第4周期PEG-rhG-CSF組較rhG-CSF的3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率還是持續(xù)時(shí)間均明顯減少。同樣在淋巴瘤的治療中，在采用依托泊苷、甲基強(qiáng)的松龍、順鉑和阿糖胞苷聯(lián)合方案時(shí)，給予PEG-rhG-CSF與rhG-CSF相比，其安全性和有效性相似，PEG-rhG-CSF可以簡(jiǎn)化中性粒細(xì)胞減少癥的治療。本研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)防組患者在第1個(gè)化療周期第3、5、7、10和14天及第2個(gè)化療周期第3、5、7、10和14天ANC 均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)。本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)無(wú)論在低風(fēng)險(xiǎn)骨髓抑制、中風(fēng)險(xiǎn)骨髓抑制以及高風(fēng)險(xiǎn)骨髓抑制的各亞組中，PEG-rhG-CSF預(yù)防組在第1個(gè)化療周期第3、5、7、10和14天及第2個(gè)化療周期第3、5、7、10和14天ANC 均高于rhG-CSF對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)。提示，PEG-rhG-CSF與rhG-CSF相比，能夠有效預(yù)防腫瘤患者化療后粒細(xì)胞減少，此臨床效果與骨髓嚴(yán)重程度無(wú)明顯相關(guān)性。預(yù)防組患者在第1個(gè)化療周期和第2個(gè)化療周期的中性粒細(xì)胞缺乏發(fā)生率和FN的發(fā)生率均低于對(duì)照組。預(yù)防組患者接受治療后不良反應(yīng)發(fā)生率為21.42%，低于對(duì)照組患者(30.43%)，但兩組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)。

應(yīng)用PEG-rhG-CSF能夠有效預(yù)防腫瘤患者化療后粒細(xì)胞減少和FN的發(fā)生率。但本研究入選病例數(shù)相對(duì)偏少，后續(xù)研究會(huì)擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步探討PEG-rhG-CSF在預(yù)防腫瘤患者化療后粒細(xì)胞減少的臨床效果。