陽 飛 王 芳 尹濤源

我國慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)患病率高達(dá)0.9%，作為多種心血管疾病的終末期表現(xiàn)，本病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，病情多變，隨著疾病進(jìn)展可導(dǎo)致惡性心律失常、心源性猝死，當(dāng)前CHF的藥物治療仍以“金三角”方案為主，即血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin converting enzyme inhibitor/angiotensin Ⅱ receptor antagonist,ACEI/ARB)、β受體阻斷劑、醛固酮受體拮抗劑，但患者5年生存率仍僅為50%左右，預(yù)后較差。沙庫巴曲纈沙坦在2015年經(jīng)美國食品和藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于心力衰竭，PARADIGM-HF(prospective comparison of ARNI with ACE-I to determine impact on global mortality and morbidity in heart failure)試驗(yàn)證實(shí)，沙庫巴曲纈沙坦可使CHF患者心血管死亡及心力衰竭再入院率下降20%和21%。但沙庫巴曲纈沙坦上市時(shí)間較短，尤其是沙庫巴曲纈沙坦在國內(nèi)人群中的臨床試驗(yàn)仍有待補(bǔ)充及完善。鑒于此，本研究擬通過前瞻性對(duì)照研究方式觀察沙庫巴曲纈沙坦治療CHF的療效及對(duì)患者心室重構(gòu)、可溶性ST2受體(soluble ST2,sST2)、B型尿鈉肽(B-type natriuretic peptide,BNP)、高敏心肌肌鈣蛋白(high-sensitivity cardiac troponin Ⅰ,hs-TnI)的影響，以期為沙庫巴曲纈沙坦治療CHF的臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對(duì)象為三亞中心醫(yī)院2018年1～12月收治的CHF患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)；②CHF病程>3個(gè)月；③紐約心臟協(xié)會(huì)(New York Heart Association,NYHA)心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)；④左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)<40%；⑤入組前無沙庫巴曲纈沙坦、貝那普利治療史；⑥依從性良好，自愿參與治療后跟蹤隨訪；⑦患者自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性代償性心力衰竭者；②癥狀性低血壓者；③重度肝腎功能損傷者；④既往有出血性水腫者；⑤心力衰竭病因?yàn)樾募〗櫺圆∽?、遺傳學(xué)異常、免疫及炎癥介導(dǎo)的心肌損害、心臟毒性損傷者；⑥體質(zhì)或?qū)ρ芯克婕八幬镞^敏者。按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入108例患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，每組54例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法 兩組均參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》接受規(guī)范心力衰竭治療，接受利尿劑、洋地黃、醛固酮受體拮抗劑、β受體阻斷劑治療。對(duì)照組在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合貝那普利(Novartis Pharma AG，H20160689)，單次劑量10 mg，每天1次。觀察組則在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦(Novartis Pharma Schweiz AG，H20170364)治療，單次劑量25 mg，每天2次，間隔2～4周倍增劑量，逐漸將劑量調(diào)整至每次50 mg，并以此為維持劑量，每天2次。兩組療程均為12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①一般資料：查閱電子病歷統(tǒng)計(jì)包括年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、合并癥(高血壓、糖尿病、高脂血癥)、NYHA分級(jí)、心力衰竭病因、收縮壓、舒張壓、肌酐、尿素氮、血清鉀。②療效指標(biāo)：分別于治療前后應(yīng)用多普勒彩色超聲診斷儀檢測(cè)左心室收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume, LVESV)﹑左心室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume,LVEDV)、LVEF。③心室重構(gòu)指標(biāo)：分別于治療前后應(yīng)用多普勒彩色超聲診斷儀檢測(cè)左室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end-systolic diameter,LVESD)、左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricularenddiastolic diameter,LVEDD)、舒張期室間隔厚度(interventricular septal thickness,IVST)、左室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness,LVPWT)、 左心室質(zhì)量指數(shù)(left ventricular mass index,LVMI)。④sST2、BNP和hs-TnI：采集治療前后患者晨間空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心后取血清-80℃保存待測(cè)，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清sST2、BNP水平，應(yīng)用羅氏CobasE601免疫分析儀檢測(cè)hs-TnT水平。⑤隨訪結(jié)果：所有患者均接受跟蹤隨訪，隨訪時(shí)間12個(gè)月，統(tǒng)計(jì)隨訪期間心源性死亡、全因死亡及心力衰竭再入院例數(shù)；同時(shí)對(duì)兩組治療后藥物相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，不良反應(yīng)包括癥狀性低血壓、高血鉀、血管性水腫等。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較 治療后兩組患者LVESV、LVEDV下降，LVEF上升，兩組上述指標(biāo)治療前后差值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)。見表2。

表2 兩組患者療效比較

2.2 兩組患者心室重構(gòu)指標(biāo)比較 治療后兩組患者LVESD、LVEDD、IVST、LVPWT、LVMI均較治療前下降，兩組上述指標(biāo)治療前后差值兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)。見表3。

表3 兩組患者心室重構(gòu)指標(biāo)比較

2.3 兩組患者sST2、BNP、hs-TnT水平比較 治療后兩組患者sST2、BNP、hs-TnT較治療前下降，兩組治療前后sST2、BNP、hs-TnT差值比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)。見表4。

表4 兩組患者sST2、BNP、hs-TnT水平比較

2.4 兩組患者隨訪情況比較 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率及心源性猝死發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)，但觀察組心力衰竭再入院率低于對(duì)照組(

P

<0.05)。見表5。

表5 兩組患者隨訪情況比較[例(%)]

3 討論

心功能下降、心室重構(gòu)作為CHF的重要病理特征，LVESV、LVEDV、LVEF與LVESD、LVEDD、IVST、LVPWT、LVMI則分別是反映心功能與心室重構(gòu)的超聲指標(biāo)，也是評(píng)價(jià)CHF治療效果的重要依據(jù)。本研究中，經(jīng)治療后兩組LVESV、LVEDV下降，LVEF上升，心室重構(gòu)指標(biāo)LVESD、LVEDD、IVST、LVPWT、LVMI也較治療前明顯下降，提示貝那普利、沙庫巴曲纈沙坦治療CHF均可使患者心功能改善獲益。貝那普利主要通過肝內(nèi)水解后競爭性抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶生成發(fā)揮降壓、改善心肌代謝、促進(jìn)心功能恢復(fù)，并通過降低血管周圍阻力及心臟負(fù)荷改善心排量來發(fā)揮治療作用。沙庫巴曲纈沙坦則是腦啡肽酶抑制劑與血管緊張素受體阻滯劑的復(fù)合物，可發(fā)揮雙重調(diào)節(jié)機(jī)制，主要通過抑制腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(reninangiotensinaldosteronesystem，RAAS)及對(duì)利鈉肽系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用改善心功能、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)。但本研究顯示，觀察組LVESV、LVEDV下降差值，心室重構(gòu)指標(biāo)LVESD、LVEDD、IVST、LVPWT、LVMI下降差值及LVEF上升差值均高于對(duì)照組。提示應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦對(duì)CHF患者心功能、心室重構(gòu)的改善更顯著。與張相杰等的研究結(jié)論相似。

sST2是反映心肌纖維化的重要指標(biāo)，當(dāng)心肌受到機(jī)械應(yīng)力損傷時(shí)，血清中過表達(dá)的ST2可導(dǎo)致其缺乏足夠的保護(hù)作用，引起心肌肥大及心肌纖維化，也是心肌重構(gòu)及心功能障礙發(fā)生的重要病理基礎(chǔ)。陳莉等也報(bào)道，應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦可明顯降低患者sST2水平，且這一獲益優(yōu)于常規(guī)使用ACEI/ARB。BNP是臨床相對(duì)常見的心肌損傷標(biāo)志物，當(dāng)心臟容量、壓力負(fù)荷變化、心肌缺血等因素影響后，BNP可明顯上升。hs-TnT則是典型的心肌損傷標(biāo)志物，其對(duì)心肌細(xì)胞組織有高特異性，心肌受損時(shí)hs-TnT可明顯上升。本研究顯示，治療后兩組患者sST2、BNP、hs-TnT較治療前下降，觀察組治療前后的sST2、BNP、hs-TnT下降差值均低于對(duì)照組。由此可見，較應(yīng)用貝那普利，沙庫巴曲纈沙坦對(duì)心肌肥厚、心肌纖維化、心功能的改善更顯著。

沙庫巴曲纈沙坦可擴(kuò)張血管，降低外周血管阻力，引發(fā)癥狀性低血壓；另沙庫巴曲纈沙坦對(duì)AngⅡ活性有抑制作用，這在一定程度上導(dǎo)致腎小球小動(dòng)脈收縮功能下降，依賴AngⅡ的醛固酮排鉀量也隨之減少，從而導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率下降，引發(fā)腎功能不全及高鉀血癥。因此沙庫巴曲纈沙坦在發(fā)揮優(yōu)勢(shì)療效的同時(shí)也存在一定潛在風(fēng)險(xiǎn)。本研究顯示兩組患者癥狀性低血壓、高鉀血癥、腎功能惡化等不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往報(bào)道結(jié)論相符，均提示沙庫巴曲纈沙坦安全性良好。CHF患者出院后再入院的高發(fā)時(shí)間段多為住院后1～3個(gè)月內(nèi)，臨床將這一時(shí)間段稱為心力衰竭易損，該時(shí)間段的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加4倍，但這一風(fēng)險(xiǎn)可隨出院時(shí)間延長而呈逐漸降低趨勢(shì)。本研究對(duì)兩組患者開展為期一年的隨訪，結(jié)果顯示，兩組心源性猝死發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察組心力衰竭再入院率顯著低于對(duì)照組。Pieter等也報(bào)道，沙庫巴曲纈沙坦可降低患者再入院率。司金萍等報(bào)道沙庫巴曲纈沙坦不僅能顯著降低心力衰竭再入院率，還可明顯降低CHF患者全因死亡率，這與本研究結(jié)論存在差異?？赡芤虮狙芯繕颖玖肯鄬?duì)較小所致，若擴(kuò)大樣本量或可將差異顯著化。

綜上所述，相較貝那普利，CHF患者使用沙庫巴曲纈沙坦治療療效更佳，對(duì)心室重構(gòu)、心肌纖維化、心功能等的改善更顯著，且安全性良好，并能顯著降低心力衰竭再入院率；但沙庫巴曲纈沙坦與貝那普利對(duì)CHF患者心源性猝死發(fā)生率的影響仍有待探究，考慮本研究樣本量較小，擬在下階段采集更大樣本量后持續(xù)補(bǔ)充及完善。