葉 偉 季娟娟 崔欠欠 朱莉娜 尹宗智

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)最常見惡性腫瘤之一，2015 年，中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國新發(fā)卵巢癌病例為52 971例/年，且逐年增加，死亡病例達30 886例/年。上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer,EOC) 是卵巢惡性腫瘤的最常見病理類型，占卵巢惡性腫瘤的90%左右。由于起病隱匿，超過70%的患者初診時已為晚期卵巢癌(FIGO分期 III～IV 期) ，5 年生存率僅為 20%～30%，故EOC的早期診斷和治療一直是婦科腫瘤界的研究熱點。預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index,PNI)由血清白蛋白值和外周血淋巴細胞總數(shù)組成，可反映患者的營養(yǎng)狀況。近年來，PNI在肺癌、食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌、膽囊癌、胰頭和壺腹部周圍癌等多種惡性腫瘤中均被證明能反映患者的營養(yǎng)狀況，且與腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分期、腫瘤浸潤深度及患者的預(yù)后相關(guān)，但PNI在EOC診斷中的臨床價值研究甚少。外周血中性粒細胞與淋巴細胞比率(neutrophil-lymphocyte ration,NLR)即外周血中性粒細胞計數(shù)與淋巴細胞計數(shù)之比，是機體系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的有效指標(biāo)之一，已被證實在結(jié)直腸癌、肝癌、膀胱癌等實體腫瘤的診治以及預(yù)后判斷中具有重要意義。然而NLR在EOC診斷中的臨床價值目前國內(nèi)外鮮有報道。本研究擬通過檢測EOC患者術(shù)前外周靜脈血的血常規(guī)及肝功能以此計算出患者的PNI及NLR，比較其在卵巢腫瘤良惡性及EOC早晚期中的差異，了解其在EOC患者的診斷及腫瘤惡性程度預(yù)測中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年12月至2019年9月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科進行手術(shù)治療的201例卵巢腫瘤患者，年齡22～79歲，平均(51.38±8.41)歲。依據(jù)腫瘤組織的術(shù)后病理診斷的良惡性，將患者分為觀察組與對照組。觀察組為139例EOC患者，年齡28～77歲，平均(51.60±10.10)歲；對照組為62例卵巢良性腫瘤患者，年齡22～79歲，平均(50.90±14.82)歲。兩組患者的年齡進行比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(

t

=2.843，

P

=0.052)。根據(jù)婦科腫瘤FIGO分期，將觀察組分為早期組(FIGO Ⅰ期和Ⅱ期)和晚期組(FIGO Ⅲ期和Ⅳ期)。早期組：59例，年齡28～64歲，平均(51.78±10.61)歲；晚期組：80例，年齡29～77歲，平均(52.84±9.32)歲。兩組患者的年齡進行比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(

t

=-2.284，

P

=0.329)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①初診卵巢腫瘤，術(shù)后組織病理學(xué)檢查確診者；②患者或家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前1周無血常規(guī)及肝腎功能檢查者；②合并急慢性感染性疾病者；③術(shù)前接受放化療及靶向藥物治療者；④術(shù)前近2周攝入類固醇或非甾體類抗炎藥者；⑤合并其他類型惡性腫瘤者；⑥嚴(yán)重肝腎功能損傷者；⑦骨髓、血液系統(tǒng)或自身免疫性疾病者；⑧血栓及出血性疾病者；⑨近期接受過輸血者；⑩臨床資料不全者。

1.3 研究方法 臨床病史收集：收集患者一般資料(包括病史、年齡等)及腫瘤病理類型、手術(shù)病理分期等。血液檢查：收集患者手術(shù)前1周內(nèi)最近1次的外周靜脈血血常規(guī)、肝功能的檢查結(jié)果，包括白細胞、淋巴細胞、中性粒細胞計數(shù)、血清白蛋白等。PNI值=血清白蛋白(g/L)+5×外周血淋巴細胞數(shù)(×10/L)，NLR=外周血中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 觀察組與對照組患者PNI、NLR比較 觀察組患者PNI低于對照組，NLR高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(

P

<0.05)。見表1。

表1 觀察組與對照組患者PNI、NLR比較

2.2 PNI和NLR預(yù)測EOC的價值 以《WHO女性生殖器官腫瘤學(xué)分類2014版》為金標(biāo)準(zhǔn)，以PNI、NLR為檢驗變量，以病理結(jié)果(EOC或卵巢良性腫瘤)為狀態(tài)變量，繪制ROC曲線。然后計算約登指數(shù)(約登指數(shù)=靈敏度+特異度-1)，約登指數(shù)最大值為Cut-off點。結(jié)果顯示，PNI、NLR對EOC診斷的最佳截斷值分別為44.57、1.97，AUC分別為0.736(95%CI:0.654～0.817)、0.879(95%CI:0.829～0.930),靈敏度分別為75.0%、93.2%，特異度分別為74.2%、66.1%。見圖1、表2。

表2 PNI和NLR預(yù)測EOC的ROC曲線參數(shù)

圖1 PNI與NLR預(yù)測EOC的ROC曲線

2.3 晚期組與早期組患者PNI、NLR比較 晚期組患者PNI低于早期組，NLR高于早期組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(

P

<0.05)。見表3。

表3 晚期組與早期組患者PNI、NLR比較

2.4 PNI和NLR預(yù)測EOC晚期的價值 以《WHO女性生殖器官腫瘤學(xué)分類2014版》為金標(biāo)準(zhǔn)，以PNI、NLR為檢驗變量，以病理結(jié)果[EOC晚期組(FIGO Ⅲ期和Ⅳ期)或早期組(FIGO Ⅰ期和Ⅱ期)]為狀態(tài)變量，繪制ROC曲線。結(jié)果顯示，PNI、NLR對EOC晚期診斷的最佳截斷值分別為37.15、4.52，AUC分別為0.623(95%CI:0.528～0.718)、0.680(95%CI:0.589～0.770),靈敏度分別為56.8%、46.6%，特異度分別為74.1%、94.8%。見圖2、表4。

圖2 PNI與NLR預(yù)測EOC晚期的ROC曲線

表4 PNI和NLR預(yù)測EOC晚期的ROC曲線參數(shù)

3 討論

卵巢位于盆腔底部，早期EOC患者常無特異性癥狀及體征，且查體不易觸及腫塊，致使大部分患者就診時已為晚期。因此，如何早期診斷EOC提高患者早期生存率成為了卵巢癌診治中的難點和熱點。糖類抗原125、人附睪蛋白4、糖類抗原199等作為傳統(tǒng)的EOC的腫瘤標(biāo)志物已被業(yè)界熟知和認(rèn)可，在卵巢癌檢測中具有較高的靈敏度及特異度。然而，其檢測費用相對昂貴且在衛(wèi)生機構(gòu)中普及率不高。本研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)血常規(guī)及肝功能檢查即可獲取的PNI及NLR值與EOC的早期診斷有較好的相關(guān)性，且獲取簡單易行，在日常體檢及常規(guī)的住院檢查中即可獲得。

NLR是人體系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的有效指標(biāo)之一，其升高表明中性粒細胞計數(shù)的升高和/或淋巴細胞計數(shù)的相對降低。本研究結(jié)果顯示，NLR在EOC患者中顯著升高，且EOC晚期患者高于早期患者，且與PNI相比，NLR的靈敏度更高，ROC曲線下面積大于PNI，診斷效能更好。尤其是在診斷卵巢腫瘤良惡性時，NLR的AUC達到了0.879，表明NLR是一種簡單理想的EOC的預(yù)測指標(biāo)。當(dāng)NLR的截斷值點為1.97時，診斷EOC最優(yōu)。與NLR在子宮肉瘤、非小細胞肺癌研究中的結(jié)果相類似。研究表明，機體炎癥水平與腫瘤的惡性程度密切相關(guān)，是腫瘤發(fā)生發(fā)展中必不可少的參與因素。T淋巴細胞作為腫瘤特異性免疫反應(yīng)中的重要成員，可分泌細胞因子抑制腫瘤的增值和轉(zhuǎn)移。所以淋巴細胞降低表明患者免疫功能異常，抗腫瘤能力下降。故NLR反映了機體腫瘤炎癥反應(yīng)和抗腫瘤炎癥反應(yīng)之間的平衡。Prodromidou等研究發(fā)現(xiàn)，盡管NLR的靈敏度和特異度受限，但仍可能成為EOC篩檢及預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)。PNI值基于淋巴細胞計數(shù)和血清白蛋白得出，可反映機體的營養(yǎng)狀況。本研究發(fā)現(xiàn)，EOC患者的術(shù)前PNI低于對照組中的卵巢良性腫瘤患者，且晚期組低于早期組，表明術(shù)前PNI在EOC的診斷及腫瘤分期中具有較好的預(yù)測價值，與其在其他多種惡性腫瘤中的研究結(jié)果相一致。癌癥患者的腫瘤細胞過度增生，消耗機體的大量營養(yǎng)物質(zhì)，當(dāng)機體不能供給足夠的營養(yǎng)時，腫瘤會加快對機體的破壞。通過PNI可了解EOC患者營養(yǎng)免疫狀況，在術(shù)前充分評估患者病情，可對PNI值較低的患者加強圍手術(shù)期的營養(yǎng)對癥支持治療，以降低患者圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率和病死率。

綜上所述，術(shù)前PNI和NLR在上皮性卵巢癌診斷上具有一定的臨床價值，且與傳統(tǒng)上皮性卵巢癌腫瘤指標(biāo)相比，這2個指標(biāo)的獲得簡易快速、重復(fù)性好、價格低廉且實用性強，特別是對條件較差無法行腫瘤指標(biāo)檢測的基層醫(yī)院尤為適用。由于本研究為回顧性研究，難以避免的存在樣本量不足、選擇偏倚等缺陷，仍需大樣本、多中心的前瞻性研究來進一步證實上述2個指標(biāo)在卵巢癌的診斷及惡性程度預(yù)測上的臨床價值。臨床上應(yīng)對術(shù)前PNI低及NLR高的EOC患者更為重視，加強圍手術(shù)期營養(yǎng)支持等，以改善晚期患者的治療結(jié)局。