盧毅 陳凡 葉慧玲 錢龍奇

糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema,DME )是糖尿病患者視力受損的主要原因之一,病情嚴(yán)重者可導(dǎo)致失明[1]中國(guó)糖尿病的患病率為9.7%～11.6%,其中DME患者約占6.2%約570萬(wàn)人口,DME的治療方案一直為眼科廣泛關(guān)注的熱點(diǎn)與存在爭(zhēng)議的焦點(diǎn),現(xiàn)階段,DME的臨床治療方案仍多種多樣,包括激光光凝治療、抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)治療、激素和手術(shù)治療等,但尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)規(guī)范治療方案[2，3]。2018歐洲視網(wǎng)膜專家協(xié)會(huì)(European Society of Retina Specialists,EURETINA)發(fā)布指南指出對(duì)于新發(fā)的DME患者不論是否累及黃斑中心凹抗VEGF均是一線治療方法[4，5]。盡管現(xiàn)階段把抗VEGF治療提高到了極為重要的層次,但VEGF作為調(diào)控血管發(fā)生、維持血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的關(guān)鍵因子,反復(fù)進(jìn)行抗VEGF藥物治療是否會(huì)加重眼底視網(wǎng)膜缺血以及缺氧狀態(tài)成為人們爭(zhēng)論的話題[6，7]。因此本研究依據(jù)相干光層析成像術(shù)(optical coherence tomography,OCT)根據(jù)其影像學(xué)特征與病變發(fā)生的視網(wǎng)膜層次將其按病理類型分為彌漫水腫(diffuse retinal thickening,DRT)型、囊樣水腫(cystoid macular edema,CME)型、漿液性視網(wǎng)膜脫離(serous retinal detachment,SRD)型,探究不同分型下玻璃體腔抗VEGF治療療效的差異,為更精準(zhǔn)個(gè)體化的DME治療方案仍提供理論依據(jù)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

回顧性病例研究。2018年4月至2020年4月，于我院采用玻璃體腔抗VEGF治療的符合EURETINA診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]的DME患者149例(159只眼)。其中男性81例(83只眼)，女性68例(76只眼)，年齡42～78歲，平均年齡(56±9.14)歲。依據(jù)OCT將其分DRT組(75例)、CME組(53例)、SRD組(31例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合EURETINA對(duì)DME診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)未進(jìn)行過(guò)抗VEGF、糖皮質(zhì)激素及黃斑區(qū)激光治療者；(3)年齡>18歲，Ⅱ型糖尿病史OCT典型準(zhǔn)確分型者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)青光眼、眼外傷、高度近視、任何形式的眼內(nèi)手術(shù)等者；(2)嚴(yán)重的屈光介質(zhì)混濁影響OCT檢查質(zhì)量，如嚴(yán)重白內(nèi)障、玻璃體出血者；(3)排除嚴(yán)重的心、肝、腎、內(nèi)分泌功能不全患者及認(rèn)知有嚴(yán)重障礙者。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)后執(zhí)行。

二、方法

所有患者均接受連續(xù)3個(gè)月每月1次的玻璃體內(nèi)注射0.05 mg/0.5 ml雷珠單抗治療。治療前后均行最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)、非接觸式眼壓、裂隙燈生物顯微鏡、間接檢眼鏡、OCT檢查。BCVA采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表進(jìn)行。OCT檢查:采用RTVue XR Avanti 設(shè)備(掃描速度 7 萬(wàn)次/ s,波長(zhǎng) 840 nm,頻度 30 幀/ s)進(jìn)行 OCT 檢查,以黃斑中心凹為中心的 6 mm×6 mm 區(qū)域進(jìn)行掃描, 用 AngioVua 軟件分析 OCT 圖像,輸出黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central macular thickness,CMT),并觀察視網(wǎng)膜下纖維化(視網(wǎng)膜下區(qū)域顯示有高反射信號(hào)物質(zhì))情況。隨訪觀察不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生情況。治療效果評(píng)定標(biāo)準(zhǔn):(1)有效:患眼治療后視力提高 2 行及以上;(2)穩(wěn)定:患眼治療后視力提高 2 行以內(nèi);(3) 無(wú)效:患眼治療后視力降低。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

結(jié) 果

一、基線資料均一性的檢驗(yàn)

對(duì)比觀察組與對(duì)照組臨床基線資料情況，結(jié)果顯示患者基線資料在年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、病程、發(fā)病部位中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，資料有較好的均一性。見(jiàn)表1。

表1 基線資料均一性比較

二、抗VEGF治療后臨床有效率的比較

通過(guò)對(duì)各組玻璃體腔抗VEGF治療后的臨床療效分析，結(jié)果顯示DRT組、CME組的有效率顯著高于SRD組(P<0.05)；DRT組與CME組有效率無(wú)顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 臨床有效率的比較

三、抗VEGF治療前后CMT、BCVA的比較

通過(guò)對(duì)各組玻璃體腔抗VEGF治療前后CMT、BCVA的分析，結(jié)果顯示DRT組、CME組、SRD組治療后相對(duì)于治療前的CMT顯著降低(P<0.05)，BCVA顯著增高(P<0.05)；治療后的組間比較顯示，DRT組、CME組的CMT顯著低于SRD組(P<0.05)，BCVA顯著高于SRD組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 抗VEGF治療前后CMT、BCVA的比較

四、抗VEGF治療后不良反應(yīng)情況比較

通過(guò)對(duì)各組玻璃體腔抗VEGF治療后不良反應(yīng)情況分析，結(jié)果顯示，DRT、CME的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于SRD組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 抗VEGF治療后不良反應(yīng)情況比較

討 論

DME是黃斑區(qū)內(nèi)毛細(xì)血管滲漏導(dǎo)致黃斑中心2個(gè)視盤直徑視網(wǎng)膜增厚，主要表現(xiàn)為患者視力下降、視物模糊，嚴(yán)重者可致失明[9]。血-視網(wǎng)膜屏障(blood retinal barrier, BRB)的破壞是DME形成的主要機(jī)制。高血糖、VEGF 升高等各種原因引起組織缺氧、血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞、周細(xì)胞壞死及色素上皮細(xì)胞的損傷等, 均可導(dǎo)致BRB結(jié)構(gòu)受損, 細(xì)胞外液進(jìn)入神經(jīng)上皮層，引起視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層水腫或脫離[10]。近年來(lái)研究表明，VEGF是DME發(fā)生的重要因子，抗VEGF藥物可抑制新生血管生成、降低血管通透性，促進(jìn)黃斑區(qū)滲液的吸收，從而達(dá)到治療黃斑水腫的作用。目前抗VEGF藥物已經(jīng)成為DME的一線治療藥物，但臨床療效不盡相同。

OCT是檢查視網(wǎng)膜形態(tài)學(xué)的重要方法，用于臨床診斷并觀察DME變化。根據(jù)DME在OCT上的不同表現(xiàn)特征將其分為彌漫水腫型(DRT)、囊樣水腫型(CME)、漿液性視網(wǎng)膜脫離型(SRD)[11]。OCT檢查顯示DRT主要發(fā)生在外叢狀層，CME病變主要存在于內(nèi)核層與外叢狀層，SRD的細(xì)胞外液主要存在光感受器細(xì)胞外節(jié)段和RPE層之間[12]。

本研究回顧性分析不同分型DME抗VEGF藥物治療療效的差異。通過(guò)對(duì)各組玻璃體腔抗VEGF治療后的臨床療效分析，結(jié)果顯示3組治療前后黃斑水腫均有好轉(zhuǎn)(P<0.05)，BCVA提高(P<0.05)，但DRT組、CME組的有效率高于SRD組(P<0.05)；DRT組與CME組有效率無(wú)顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)相比于DRT及CME，抗VEGF藥物治療對(duì)SRD療效較差[13]。Hoon等[14]研究不同OCT分型DME玻璃體腔注射雷珠單抗的治療效果，發(fā)現(xiàn)相比于SRD和CME，DRT僅需較少的注射次數(shù)便可獲得良好的治療效果。這可能與3種類型黃斑水腫的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，DRT型和CME型主要是由于血視網(wǎng)膜內(nèi)屏障破壞導(dǎo)致Müller細(xì)胞水腫、壞死，與VEGF關(guān)系密切；而SRD的發(fā)生與血視網(wǎng)膜外屏障功能障礙引起視網(wǎng)膜下液體的蓄積有關(guān)，與各類炎癥因子相關(guān)[13，15]?？筕EGF藥物通過(guò)結(jié)合VEGF阻斷信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而減輕因血管滲漏引起的視網(wǎng)膜水腫，但盡管VEGF具有滲漏調(diào)節(jié)作用，而炎癥作用使得機(jī)體滲出液堆積進(jìn)而加劇水腫的形成。因此DRT、CME療效優(yōu)于SRD。

本研究通過(guò)對(duì)各組玻璃體腔抗VEGF治療后不良反應(yīng)情況分析，結(jié)果顯示，DRT、CME組不良反應(yīng)發(fā)生率低于SRD組(P<0.05)。這可能與樣本量較小相關(guān)，且出現(xiàn)的大多為眼壓一過(guò)性升高、球結(jié)膜下出血等短期并發(fā)癥。長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，DRT型、CME型、SRD型的安全性應(yīng)是一致的。

綜上所述，DRT型、CME型、SRD型的DME，進(jìn)行玻璃體腔抗VEGF治療療效存在差異,且DRT型CME型使用抗VEGF治療結(jié)局優(yōu)于SRD型，不良反應(yīng)低于SRD型。因此臨床應(yīng)用過(guò)程中因根據(jù)個(gè)體的具體情況，施行更精準(zhǔn)個(gè)體化的DME治療方案。由于本研究為回顧性研究，樣本數(shù)量、隨訪時(shí)間和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等方面還存在一些不足，其研究結(jié)果有待多中心、大樣本、長(zhǎng)期隨訪的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。