何自芳 解正高

視網(wǎng)膜格子樣變性(lattice degeneration, LD)是一種周圍性玻璃體視網(wǎng)膜萎縮性病變，常發(fā)生于玻璃體視網(wǎng)膜退變的過程，容易引起視網(wǎng)膜撕裂和視網(wǎng)膜脫離[1]，因此是臨床上需要重視的視網(wǎng)膜變性之一。大多數(shù)LD發(fā)生于視網(wǎng)膜赤道部與鋸齒緣之間，大致與鋸齒緣平行，以眼球垂直子午線方位多見[2]。LD在眼底的特征性改變?yōu)橐粋€或多個圓形、橢圓形或線性視網(wǎng)膜異常區(qū)，表現(xiàn)為視網(wǎng)膜變薄、病灶上方覆蓋液化玻璃體及病變邊緣玻璃體視網(wǎng)膜緊密粘連，常伴有色素變性、無癥狀的萎縮性小圓孔、分支樣白色血管網(wǎng)及病變邊緣視網(wǎng)膜稍翹起。

一、流行病學特點

LD在人群中普遍常見，約半數(shù)患者雙眼發(fā)病，無性別差異。研究顯示普通人群中的患病率約為8%[3]，近視患者中發(fā)病率約為16.9%[4]。白種人和亞洲人流行率為6%～10.7%[5]，非洲人的流行率為1.8%[6]。Madjarov等[7]研究孔源性視網(wǎng)膜脫離(rhegmatogenous retinal detachment, RRD)患者的對側(cè)眼中發(fā)現(xiàn)LD約35%。黃斑裂孔患者伴有LD約22.4%[8]。20%～30%的孔源性視網(wǎng)膜脫離患者伴有LD，而臨床上大約18.7%～29.7%的孔源性視網(wǎng)膜脫離由LD發(fā)展而來[9]。

二、發(fā)病機制

LD確切的病理生理機制仍不清楚。早在上世紀80年代，國外以Byer為代表的許多學者提出了各種假設。最為經(jīng)典的有玻璃體牽引理論[10]、視網(wǎng)膜缺血理論[5]及視網(wǎng)膜發(fā)育異常理論[11]。

1.玻璃體牽引理論 玻璃體牽引理論認為LD主要是一種玻璃體疾病，視網(wǎng)膜病變是局限性玻璃體視網(wǎng)膜牽引力所致。推測牽引力作用于血管旁玻璃體視網(wǎng)膜附著物，導致視網(wǎng)膜血管硬化并發(fā)生閉塞性纖維化，進而出現(xiàn)血管功能不全或缺血。這一理論主要有以下幾個方面的支持：(1) 視網(wǎng)膜局部受累；(2) 視網(wǎng)膜內(nèi)層早期受累，外層(包括脈絡膜)晚期受累；(3) 局部玻璃體改變與牽引有關。

2.視網(wǎng)膜缺血理論 Staatsma等[5]認為LD是由小血管硬化引起，根據(jù)熒光素眼底血管造影(fluorescein angiography,FFA)結(jié)果推測LD的主要病因是視網(wǎng)膜循環(huán)紊亂。視網(wǎng)膜循環(huán)紊亂開始于最初的血管結(jié)構(gòu)異常，導致血管功能不全，然后導致繼發(fā)性視網(wǎng)膜缺血，首先影響視網(wǎng)膜內(nèi)層，最后導致LD所有典型的病理組織學特征，即為視網(wǎng)膜缺血理論。這個理論在當時存在很大爭議，有些學者不贊同通過FFA推測視網(wǎng)膜缺血的理論，因為LD的很多特征并不能用視網(wǎng)膜缺血來解釋，熒光素血管造影觀察到的血管異?？赡苁遣Ａw視網(wǎng)膜退化過程中的一種修復機制，是一種繼發(fā)性改變。

3.視網(wǎng)膜發(fā)育異常理論 Byer 認為LD的發(fā)病機制可能與視網(wǎng)膜發(fā)育異常有關，表現(xiàn)為視網(wǎng)膜發(fā)育不全或內(nèi)界膜變薄、間歇性缺失以及Müller細胞缺損。Robinson[12]通過掃描電子顯微鏡研究發(fā)現(xiàn)在LD視網(wǎng)膜前有神經(jīng)膠質(zhì)膜，并認為這些膜是由內(nèi)界膜的斷裂局部刺激引起。Streeten等[13]利用電子顯微鏡和胰蛋白酶消化法對LD進行了檢查，沒有預先清洗或去除任何玻璃體或內(nèi)界膜，發(fā)現(xiàn)消化后的任何病灶都沒有內(nèi)界膜。由于內(nèi)界膜是由Müller細胞擴張的相鄰足板結(jié)合而成，因此推測Müller細胞在相應位置是缺損的。視網(wǎng)膜發(fā)育異常理論很好的解釋了LD的組織學特征、臨床特征以及LD不斷進展的發(fā)病特征，得到了很多學者的支持。

4.遺傳基因突變 隨著醫(yī)學的發(fā)展，越來越多的學者認為多基因或多因素遺傳模式可能與LD的發(fā)病有關。Murakami 等[14]發(fā)現(xiàn)LD患者的一級親屬LD的患病率約為正常人群的3倍。2012年，Meguro等[15]利用日本人群中的23465個微衛(wèi)星標記，報道了LD的全基因組關聯(lián)研究(Genome-Wide Association Study, GWAS)。其中，他們確定了IV型膠原α4(COL4A4)基因為候選易感性決定因素。IV型膠原纖維是內(nèi)界膜的主要組成成分，而內(nèi)界膜又是視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的主要成分。因此，他們推測由基因變異引起的COL4A4蛋白異?？赡軐е翷D的視網(wǎng)膜變薄。

COL2A1基因編碼II型膠原α1鏈，是軟骨和人眼玻璃體的主要組成成分[16]。據(jù)報道，II型膠原α1(COL2A1)基因的突變與最常見的視網(wǎng)膜脫離類型RRD有關[17，18]。眾所周知，COL2A1基因突變與Stickler綜合征I型有關，該綜合征具有患RRD的高風險。這些發(fā)現(xiàn)提示COL2A1變異可能導致玻璃體視網(wǎng)膜異常，促進了視網(wǎng)膜脫離相關的遺傳性疾病的發(fā)展。2019年，Shiny等[19]對日本LD患者COL2A1區(qū)單核苷酸多態(tài)(single-nucleotide polymorphisms, SNPs)進行了GWAS分析，得出COL2A1的常見變異與日本人群LD的發(fā)生有關。

其他國家的遺傳基因突變位點研究目前尚無報道。盡管LD的病因經(jīng)過了多年的研究，但其具體致病機制、常見遺傳基因突變位點等仍在不斷探討中。

三、影像學及功能學表現(xiàn)

1.相干光層析成像術(shù) 頻域相干光層析成像術(shù)(spectral domain optical coherence tomography, SD-OCT)是一種非侵入性眼內(nèi)光學檢查儀器，能夠直觀清晰的顯示后極部視網(wǎng)膜的橫斷面和三維視圖，并進行定量分析，是臨床上眼底疾病的重要檢查工具。Manjunath等[20]利用SD-OCT掃描觀察后極部視網(wǎng)膜LD的形態(tài)并對其進行了報道，描述了視網(wǎng)膜和液化玻璃體覆蓋于LD的4種特征性改變：(1)前或后U形玻璃體牽引；(2)視網(wǎng)膜裂孔(包括萎縮孔和視網(wǎng)膜撕裂)；(3)局灶性視網(wǎng)膜變??；(4)視網(wǎng)膜前膜。

SD-OCT檢查到的U形玻璃體牽引與已知的LD玻璃體結(jié)構(gòu)相一致，玻璃體凝膠濃縮，牢固的附著在病變邊緣，透明的液態(tài)玻璃體袋覆蓋在LD中央部分，說明玻璃體牽引確實在LD的發(fā)生發(fā)展中起到了一定的作用。SD-OCT可以發(fā)現(xiàn)LD上微小的視網(wǎng)膜裂孔和直接檢眼鏡不易發(fā)現(xiàn)的微量視網(wǎng)膜下積液即亞臨床視網(wǎng)膜脫離，為是否需要預防性治療提供了理論依據(jù)。Tsai等[21]利用SD-OCT對一組近視眼患者LD預防性激光治療前后進行了檢測，觀察發(fā)現(xiàn)預防性激光光凝可以解除玻璃體視網(wǎng)膜牽引力，阻斷了玻璃體對視網(wǎng)膜的牽引作用。LD被正常視網(wǎng)膜組織包繞，SD-OCT可以定量的測出LD區(qū)視網(wǎng)膜厚度及周圍正常視網(wǎng)膜厚度，發(fā)現(xiàn)LD中的視網(wǎng)膜明顯變薄是由于視網(wǎng)膜中的組織缺失。這與視網(wǎng)膜逐漸變薄最后產(chǎn)生微小的視網(wǎng)膜穿孔而不是由于玻璃體牽引導致的假說相一致[12]。SD-OCT觀察到的視網(wǎng)膜前膜是散落在分離的玻璃體內(nèi)的大量反射層，這些反射層可能代表細胞碎片或透明細胞的聚集體。SD-OCT能夠提供精確而直接的活體LD的交叉視圖，可以定期檢測觀察LD的發(fā)展變化。

2.眼底自發(fā)熒光 眼底自發(fā)熒光(fundus autofluorescence, FAF)是一種反映活體視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)功能和代謝的快速無創(chuàng)檢查[22]，該檢查范圍較廣，不僅可以檢查后極部視網(wǎng)膜黃斑病變，還可以檢查到周邊部視網(wǎng)膜RPE層的改變。FAF檢查眼底改變的熒光物質(zhì)主要是RPE細胞內(nèi)的脂褐質(zhì)，脂褐質(zhì)堆積提示RPE細胞吞噬功能活躍表現(xiàn)為熒光增強，脂褐質(zhì)減少提示RPE細胞吞噬功能降低表現(xiàn)為熒光減弱，無脂褐質(zhì)提示RPE細胞缺失或代謝功能喪失表現(xiàn)為無熒光。侯軍軍等[23]對一組無臨床癥狀的周邊部LD患者進行了FAF檢查，結(jié)果顯示LD主要表現(xiàn)為與病變范圍一致的強熒光或強熒光中間間雜著少量弱熒光或無熒光。該研究表明LD可能是一個活動性病灶，RPE細胞中脂褐質(zhì)是異常堆積的，由于脂褐質(zhì)具有毒性作用會使RPE細胞和光感受器細胞損傷，導致強熒光中弱熒光或無熒光的FAF表現(xiàn)。由此可見，F(xiàn)AF可以通過檢測脂褐質(zhì)的變化來對RPE細胞功能及代謝進行隨訪觀察，進而觀察LD的發(fā)展變化特征，為是否需要預防性處理提供臨床依據(jù)。

3.熒光素眼底血管造影 熒光素眼底血管造影(FFA)是一種有創(chuàng)性的眼底檢查，常用于觀察視網(wǎng)膜的血管及血液循環(huán)情況，以進一步評價視網(wǎng)膜的狀態(tài)。高紅[24]為探討視網(wǎng)膜變性的FFA表現(xiàn)，對68眼患者進行了FFA檢查，LD患者首先顯示一個較大的低熒光區(qū)，然后才出現(xiàn)與LD病灶相符合的強熒光區(qū)，視網(wǎng)膜血管停止在低熒光區(qū)。Sato等[25]觀察到LD病變區(qū)域脈絡膜血管染料滲漏，以及病變近端視網(wǎng)膜血管滲漏、延遲充盈以及毛細血管擴張等。LD的這些FFA表現(xiàn)可能與脈絡膜異常、視網(wǎng)膜循環(huán)紊亂及RPE細胞損傷有關。

四、視網(wǎng)膜電圖

視網(wǎng)膜電圖(electroretinogram, ERG)是一種客觀無創(chuàng)檢查，使用閃光或圖形刺激后記錄視網(wǎng)膜的動作電位，從而分析視網(wǎng)膜功能。田清芬等[26]對70眼LD進行了閃光ERG檢查，LD患者a波和b波振幅均下降，且b波潛伏期延長，表明LD患者視網(wǎng)膜的內(nèi)層和外層均受損害，與LD的臨床表現(xiàn)相一致。

五、治療

LD是否需要預防性治療一直存在爭議。最新的美國眼科學會臨床診療指南[1]認為LD的確是發(fā)展成RRD的一個危險因素。LD內(nèi)的萎縮性小圓孔繼發(fā)的小范圍無癥狀的周邊視網(wǎng)膜脫離為亞臨床視網(wǎng)膜脫離，雖然可以擴大或進展到臨床視網(wǎng)膜脫離，但通過研究觀察，大多數(shù)患者進展的可能性很低。LD有癥狀或病灶擴大，或顯示有其他進展的跡象時才考慮預防或介入治療。LD的主要危害是可演變成RRD，由LD發(fā)展而來的RRD主要有兩種，分別為萎縮性裂孔和牽拉性裂孔[11]。對其進行預防性處理的方法是在LD病灶周邊和或裂孔周邊進行光凝或冷凍，使該部位產(chǎn)生永久的視網(wǎng)膜脈絡膜粘連，以避免LD的進一步發(fā)展變化[27]。近視眼伴有LD是發(fā)生RRD的高危因素，Tsai等[21]利用SD-OCT觀察近視眼LD預防性激光光凝前后的變化，發(fā)現(xiàn)激光不但封閉了LD病灶區(qū)，還解除了玻璃體視網(wǎng)膜牽引，對預防由LD引起的RRD效果確切。

臨床上大部分LD進展緩慢，一般不需要特殊干預，但有些病例合并其他發(fā)生視網(wǎng)膜脫離的高危因素如高度近視、外傷、白內(nèi)障術(shù)后以及對側(cè)眼視網(wǎng)膜脫離等，這些病例應予以高度重視。

六、小結(jié)

LD在臨床上發(fā)現(xiàn)的時間較早，因其與視網(wǎng)膜脫離有關被臨床重點關注。該病具體的發(fā)生發(fā)展機制目前尚無定論。近年來，國內(nèi)外學者對其進行了SD-OCT、FAF、FFA及ERG等檢查報道，讓我們對LD的形態(tài)學與組織學有了更進一步的認識。 LD有牽拉性撕裂孔，治療是毋庸置疑的。其他各種情況下LD是否需要預防性治療仍然存在爭議，對有臨床癥狀或伴有其他發(fā)生視網(wǎng)膜脫離的高危因素時，應進行密切隨訪，必要時進行激光或冷凍治療。