祝曉蕾

肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一,流行病學(xué)顯示,肝癌位居我國惡性腫瘤發(fā)病的第三位,原發(fā)性肝癌患者常伴有肝炎和肝硬化等基礎(chǔ)疾病,由于早期癥狀不明顯,大多數(shù)患者確診時(shí)已經(jīng)是中晚期,失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)［1］。如何提高原發(fā)性肝癌患者的生存率,是當(dāng)前研究的重點(diǎn)。經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù),主要治療晚期肝癌患者,主要為失去手術(shù)機(jī)會(huì)的肝癌晚期患者,但單純肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)的療效并不理想,由于患者術(shù)后缺氧而產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子增加,內(nèi)皮損傷［2］。重組人內(nèi)皮抑素是一種人工合成血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子特異性拮抗劑,能抑制腫瘤血管和淋巴管的生長(zhǎng),抑制腫瘤血管生成和腫瘤復(fù)發(fā)。重組人內(nèi)皮抑素可作用于腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞,特異性的抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖過程,誘導(dǎo)腫瘤血管正?；?被認(rèn)為是最有前途的抗腫瘤血管治療藥物之一。本研究對(duì)肝動(dòng)脈栓塞化療后中晚期肝癌患者采取重組人血管內(nèi)皮抑制素治療,全文如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月～2020年6月在沈陽市第六人民醫(yī)院的50例肝動(dòng)脈栓塞化療后中晚期肝癌患者,隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組,各25例。對(duì)照組中,男13例,女12例；年齡57.5～78.5歲,平均年齡(64.4±4.8)歲；病程12～18個(gè)月,平均病程(15.4±3.2)個(gè)月；病灶直徑2.1～12.9 cm,平均直徑為(5.53±2.46)cm。試驗(yàn)組中,男12例,女13例；年齡57.8～78.8歲,平均年齡(63.4±5.2)歲；病程11～19個(gè)月,平均病程(16.4±3.4)個(gè)月；病灶直徑2.3～12.8 cm,平均直徑為(5.57±2.42)cm。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)病理活檢確診為原發(fā)性肝癌,無法進(jìn)行手術(shù)患者；患者無肝動(dòng)脈栓塞化療禁忌證；患者無放化療禁忌證；患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) 排除能手術(shù)治療的患者；采取替代治療1個(gè)月以上,副作用巨大,依從性差的患者；合并嚴(yán)重免疫功能障礙的患者；伴有嚴(yán)重肝病的患者；伴有嚴(yán)重器質(zhì)性疾病,如心、腦、肺或精神疾病的患者；肝血管造影顯示腫瘤血管不足的患者。

1.3方法 對(duì)照組采用肝動(dòng)脈栓塞化療治療。治療前打開靜脈通路,采用改良Seldinger股動(dòng)脈穿刺術(shù)。選擇腸系膜上動(dòng)脈、腹腔動(dòng)脈、肝總動(dòng)脈行血管造影。觀察原發(fā)性肝癌的血供,及染色情況。然后將導(dǎo)管送入腫瘤供血血管,化療藥物盡量靠近腫瘤部位,化療藥物為順鉑40～60 mg,吡柔比星20～40 mg加5～20 ml混懸液,栓塞肝動(dòng)脈,大血管時(shí)再加明膠海綿,栓塞1/3肝癌血管。術(shù)后觀察30 d。每3 d復(fù)查血常規(guī),每周復(fù)查肝腎功能。試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上使用重組人內(nèi)皮抑素,所用混懸劑中加用重組人血管內(nèi)皮抑制素30 g。

1.4觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組治療后免疫球蛋白指標(biāo),包括IgA、IgG及IgM。比較兩組術(shù)后CPA腫瘤血管分級(jí),分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)。比較兩組治療后臨床療效,采用卡氏(Karnofsky)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定,療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：治療后卡氏評(píng)分提高>10分；有效：治療后卡氏評(píng)分提高<10分；無效：治療后卡氏評(píng)分降低>10分,總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。比較兩組免疫功能指標(biāo),包括CD3+、CD4+/CD8+、NK 細(xì)胞。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn),等級(jí)資料采用Z檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組治療后免疫球蛋白指標(biāo)比較 治療后,試驗(yàn)組患者IgA,IgG及IgM水平均低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療后免疫球蛋白指標(biāo)比較 (,g/L)

表1 兩組治療后免疫球蛋白指標(biāo)比較 (,g/L)

注：與對(duì)照組比較,aP<0.05

2.2兩組術(shù)后CPA腫瘤血管分級(jí)比較 試驗(yàn)組0級(jí)、Ⅰ級(jí)患者多于對(duì)照組,Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)患者少于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組術(shù)后CPA腫瘤血管分級(jí)比較 ［n(%)］

2.3兩組治療后臨床療效比較 試驗(yàn)組臨床總有效率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療后臨床療效比較 ［n(%)］

2.4兩組免疫功能指標(biāo)比較 試驗(yàn)組CD3+、CD4+/CD8+、NK 細(xì)胞水平均高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組免疫功能指標(biāo)比較 ()

表4 兩組免疫功能指標(biāo)比較 ()

注：與對(duì)照組比較,aP<0.05

3 討論

原發(fā)性肝癌是我國常見的惡性腫瘤。原發(fā)性肝癌主要發(fā)生在肝炎和肝硬化等具有基礎(chǔ)性疾病的患者中,目前臨床治療的主要目標(biāo)為延長(zhǎng)腫瘤生存率［3］。肝動(dòng)脈栓塞化療被認(rèn)為是中晚期不能進(jìn)行手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌的首選治療方法［4］。原發(fā)性肝癌,是一種血管生成依賴性惡性實(shí)體瘤,患者血管豐富和惡性程度高,肝動(dòng)脈栓塞化療,是原發(fā)性肝癌主要治療方法。然而肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)后,局部缺氧環(huán)境,刺激腫瘤血管生成,是肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)后復(fù)發(fā),和轉(zhuǎn)移的主要原因。腫瘤的靶向是器官層面,在不影響正常肝臟的基礎(chǔ)上選擇性地將抗癌藥物注入肝腫瘤的營養(yǎng)動(dòng)脈,通過栓塞腫瘤血管,使腫瘤組織缺血和壞死,抑制腫瘤生長(zhǎng)［5］。但肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)后,腫瘤血管生成易引起腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,影響治療效果。并且由于門靜脈血供、肝動(dòng)脈解剖變異,單純肝動(dòng)脈栓塞化療難以使腫瘤完全壞死,遠(yuǎn)期療效不理想。文獻(xiàn)報(bào)道單純肝動(dòng)脈栓塞化療,不能提高患者的生存率［6］。重組人內(nèi)皮抑素,通過阻斷生長(zhǎng)因子,與受體的結(jié)合,干擾其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,改變血管生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子平衡而發(fā)揮抗血管生成［7］。本研究證實(shí)內(nèi)皮抑素,聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療,治療肝癌的臨床療效,并用彩色多普勒超聲監(jiān)測(cè),對(duì)腫瘤血管生成的抑制作用。因此聯(lián)合應(yīng)用肝動(dòng)脈栓塞化療和血管生成抑制劑,可以減少腫瘤復(fù)發(fā),延長(zhǎng)生存期并提高生活質(zhì)量,已成為肝癌綜合治療的研究熱點(diǎn)之一［8］。病理分析顯示,腫瘤周圍豐富的側(cè)支循環(huán)是腫瘤復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。肝動(dòng)脈栓塞化療后腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌更多的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF),血漿VEGF,在肝動(dòng)脈栓塞化療后短暫升高是肝癌肝動(dòng)脈栓塞化療后復(fù)發(fā),甚至轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ),國內(nèi)學(xué)者報(bào)道,肝動(dòng)脈栓塞化療聯(lián)合血管抑制素,治療肝癌的臨床療效顯著,采用內(nèi)皮抑素,可以改變腫瘤血管的有序化,有利于細(xì)胞毒藥物,進(jìn)入腫瘤組織,使碘油對(duì)腫瘤血管,進(jìn)行致密栓塞［9］。術(shù)中采用栓塞療法,血管內(nèi)皮抑素經(jīng)碘油乳劑栓塞間動(dòng)脈灌注,能在腫瘤區(qū)形成高濃度的抗腫脹腫瘤血管,即使較小的濃度,但是效果較大。藥物停留在腫瘤血管內(nèi)的時(shí)間延長(zhǎng),藥物釋放緩慢,血漿藥物濃度可以維持長(zhǎng)時(shí)間的高濃度,保持原有生物學(xué)特性,藥物的作用時(shí)間延長(zhǎng),抑制腫瘤血管生成,臨床效果提高,肝癌的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率降低［10］。單純肝動(dòng)脈栓塞化療后,形成的側(cè)支循環(huán)不能完全消除病灶,使腫瘤殘留,說明肝動(dòng)脈栓塞化療難以完全殺傷癌細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)表明,重組人內(nèi)皮抑素能抑制腫瘤血管生成,使腫瘤進(jìn)入“休眠狀態(tài)”而限制其進(jìn)一步發(fā)展,降低腫瘤轉(zhuǎn)移率。

綜上所述,對(duì)肝動(dòng)脈栓塞化療后中晚期肝癌患者,采取重組人血管內(nèi)皮抑制素治療的臨床效果顯著,對(duì)患者有良好的有效性,以及治療安全性,值得臨床推廣。