單探幽，孫佳春，李婉瑩

河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 洛陽(yáng) 471003

胃癌是臨床常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，具有較高的發(fā)病率、病死率。由于胃癌早期缺乏特異性癥狀及簡(jiǎn)便無(wú)創(chuàng)的診斷方法，多數(shù)患者就診時(shí)已至晚期，失去最佳的手術(shù)治療時(shí)機(jī)，預(yù)后較差，化療是此類患者的首選治療方法。腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移是引起胃癌患者病情進(jìn)展和死亡的主要原因，dickkopf WNT 信號(hào)通路抑制劑1（dickkopf WNT signaling pathway inhibitor 1，DKK1）、三葉 因 子3（trefoil factor 3，TFF3）是 調(diào) 節(jié)WNT/βcatenin 信號(hào)通路的關(guān)鍵因子，與腫瘤病情發(fā)展密切相關(guān)。內(nèi)皮抑制蛋白（endostatin）是一種功能強(qiáng)大的血管生成抑制因子，可阻止新生血管形成而抑制腫瘤組織生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。紫杉醇類藥物聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物是目前臨床治療晚期胃癌的常用化療方案，多西他賽屬于紫杉醇類抗腫瘤藥物，在小細(xì)胞肺癌、胃癌、胰腺癌等治療中應(yīng)用較多。雷替曲塞是治療直腸癌、胃癌的一線化療藥物，在控制病情進(jìn)展、延長(zhǎng)生存期等方面具有良好的效果。本研究探討多西他賽聯(lián)合雷替曲塞治療無(wú)法手術(shù)的晚期胃癌患者的療效及對(duì)血清DKK1、TFF3、endostatin 水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2014 年6 月至2016 年12 月河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的92 例無(wú)法接受手術(shù)治療的晚期胃癌患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《胃癌診療規(guī)范（2011 年版）》；②年齡≥18 歲；③經(jīng)胃鏡取活組織病理學(xué)檢查證實(shí)病情；④化療周期≥3 個(gè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后復(fù)發(fā)胃癌；②合并其他部位惡性腫瘤；③伴有胃腸道梗阻、穿孔及出血等；④中途退出研究、放棄治療。采用隨機(jī)數(shù)字表法將92 例晚期胃癌患者分為研究組和對(duì)照組，每組46 例。研究組中，男26 例，女20例；年齡51～77 歲，平均（64.5±5.8）歲；TNM 分期：ⅢB 期27 例，Ⅳ期19 例；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評(píng)分：0 分8 例，1 分29 例，2 分9 例；退出研究1例。對(duì)照組中，男21 例，女25 例；年齡50～79 歲，平均（63.2±4.7）歲；TNM 分期：ⅢB 期31 例，Ⅳ期15例；ECOG 體力狀況評(píng)分：0 分11 例，1 分30 例，2 分5 例；退出研究2 例。兩組患者各基線特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 化療方法

對(duì)照組患者采用多西他賽聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療，靜脈注射多西他賽75 mg/m，第1、8、15 天；靜脈滴注5-氟尿嘧啶0.5 g/m，第1～5 天；21 天為1 個(gè)化療周期。研究組患者采用多西他賽聯(lián)合雷替曲塞治療，多西他賽用法、用量同對(duì)照組；靜脈推注雷替曲塞2.5 mg/m，第1天；21天為1個(gè)化療周期。兩組患者均連續(xù)治療3個(gè)化療周期后評(píng)價(jià)療效。

1.3 血清指標(biāo)檢測(cè)

檢測(cè)兩組患者化療前后血清e(cuò)ndostatin、DKK1、TFF3 水平。分別于化療前、化療3 個(gè)周期后抽取患者空腹外周靜脈血3 ml，不抗凝，室溫放置30 min，以3000 r/min 轉(zhuǎn)速離心10 min，分離血清后分裝于3 個(gè)Eppendorf 管，置于-80 ℃冰箱保存?zhèn)溆?，?biāo)本避免反復(fù)凍融。統(tǒng)一采用雙抗體夾心法酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清e(cuò)ndostatin、DKK1、TFF3 水平。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

化療后，按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）；CR+PR 為治療有效。

不良反應(yīng)參考美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4.0 版（common terminology criteria for adverse event 4.0，CTCAE4.0）分為1 級(jí)（輕度）、2 級(jí)（中度）、3 級(jí)（嚴(yán)重，有醫(yī)學(xué)意義但是不危及生命）、4 級(jí)（危及生命）、5 級(jí)（死亡）。本研究將≥2 級(jí)的不良反應(yīng)納入統(tǒng)計(jì)。

對(duì)兩組患者進(jìn)行2 年隨訪，觀察兩組患者的生存率及生存時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

化療后，研究組患者總有效率為75.56%（34/45），高于對(duì)照組的52.27%（23/44），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=5.237，

P

＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效

2.2 血清e(cuò)ndostatin、DKK1、TFF3 水平的比較

化療前，兩組患者血清e(cuò)ndostatin、DKK1、TFF3水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；化療后，研究組患者血清DKK1、TFF3 水平均低于對(duì)照組，endostatin 水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者血清e(cuò)ndostatin、DKK1、TFF3 水平的比較

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

研究組患者惡心嘔吐、骨髓抑制發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）；兩組患者關(guān)節(jié)酸痛、血小板減少、周圍神經(jīng)炎發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

2.4 生存情況的比較

隨訪24 個(gè)月，研究組和對(duì)照組患者各有1 例失訪；研究組患者的死亡率為80.00%（36/45），與對(duì)照組的90.91%（40/44）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=2.123，

P

＞0.05）。研究組患者中位生存時(shí)間為22.0個(gè)月，長(zhǎng)于對(duì)照組的17.0 個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rank=5.104，

P

=0.017）。（圖1）

圖1 研究組（n=45）與對(duì)照組（n=44）患者的生存曲線

3 討論

胃癌的病因至今尚未完全闡明，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為幽門螺桿菌感染、吸煙、飲食習(xí)慣、遺傳等因素與胃癌的發(fā)生密切相關(guān)。中國(guó)是胃癌發(fā)病率、病死率較高的國(guó)家之一，可能與中國(guó)的飲食習(xí)慣有關(guān)。由于胃癌早期不易被發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)己至晚期，手術(shù)往往只能達(dá)到解除梗阻的目的，不能根治性切除腫瘤?；熓峭砥谖赴┗颊叩某Ｓ弥委煼椒?，已被證實(shí)單藥有效的化療藥物包括氟尿嘧啶、鉑類、紫杉醇類、蒽環(huán)類、絲裂霉素、伊立替康、卡培他濱等，臨床常采用聯(lián)合化療方案以提高化療效果。

多西他賽是一種紫杉醇類藥物，可通過(guò)加強(qiáng)微管蛋白聚合抑制其解聚，形成微管束而影響腫瘤細(xì)胞有絲分裂。黃超和金鍔研究發(fā)現(xiàn)，多西他賽治療晚期胃癌可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。雷替曲塞是一種特異性胸苷酸合酶抑制劑，屬于抗代謝的葉酸類似物。胸苷酸合酶參與人體脫氧核糖核酸的生物合成，雷替曲塞可通過(guò)抑制胸苷酸合酶而引起腫瘤細(xì)胞凋亡，在消化系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中比較常用。張智等研究發(fā)現(xiàn)，雷替曲塞在提高近遠(yuǎn)期療效、延長(zhǎng)生存期等方面優(yōu)于5-氟尿嘧啶。

本研究中采用多西他賽聯(lián)合雷替曲塞治療的患者總有效率高于采用多西他賽聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療的患者，中位生存時(shí)間長(zhǎng)于采用多西他賽聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療的患者；兩組隨訪24 個(gè)月期間的死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一結(jié)果提示，多西他賽聯(lián)合雷替曲塞治療無(wú)法手術(shù)的晚期胃癌可更好地控制腫瘤病情進(jìn)展，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。這一結(jié)果與已有的臨床研究結(jié)論基本一致。這是由于雷替曲塞是一種抗代謝類葉酸類似物，與5-氟尿嘧啶相比，雷替曲塞可直接、特異性抑制胸苷酸合酶，阻止胸腺嘧啶脫氧核苷三磷酸鹽的合成，進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞DNA 合成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，與多西他賽聯(lián)合用藥時(shí)可通過(guò)不同的作用途徑發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。

腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的生理、病理過(guò)程，新生血管形成在這一過(guò)程中發(fā)揮重要作用。endostatin 是體內(nèi)膠原ⅩⅧ的裂解產(chǎn)物，具有較強(qiáng)的抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)作用。DKK1 是一種分泌類蛋白，可抑制WNT/β-catenin 信號(hào)通路，影響酪氨酸磷酸化及下游關(guān)鍵信號(hào)因子而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。TFF3 在胃腸道惡性腫瘤中高表達(dá)，參與胃腸道損傷細(xì)胞的修復(fù)、重建，也參與抑制WNT/β-catenin 信號(hào)通路。DKK1 和TFF3 均是惡性腫瘤病情進(jìn)展的重要標(biāo)志物，可作為療效評(píng)估、預(yù)后判斷的輔助指標(biāo)。本研究中采用多西他賽聯(lián)合雷替曲塞治療患者化療后血清DKK1、TFF3 水平均低于采用多西他賽聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療患者，endostatin 水平高于采用多西他賽聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療患者。這一結(jié)果提示，多西他賽聯(lián)合雷替曲塞治療無(wú)法手術(shù)的晚期胃癌可通過(guò)抑制新生血管形成、抑制WNT/β-catenin 信號(hào)通路等途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。

化療藥物的不良反應(yīng)是影響患者依從性、加重免疫功能下降的重要原因，因此在臨床選擇化療藥物時(shí)應(yīng)首選高效、低毒的藥物。本研究發(fā)現(xiàn)，采用多西他賽聯(lián)合雷替曲塞治療并不會(huì)提高關(guān)節(jié)酸痛、血小板減少、周圍神經(jīng)炎發(fā)生率，同時(shí)可降低惡心嘔吐、骨髓抑制發(fā)生率，與多西他賽聯(lián)合5-氟尿嘧啶方案相比，具有更好的安全性。

臨床對(duì)于無(wú)法手術(shù)的晚期胃癌的治療目標(biāo)是控制病情進(jìn)展速度、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，目前臨床對(duì)于晚期胃癌的化療并無(wú)統(tǒng)一的方案，本研究采用多西他賽聯(lián)合雷替曲塞治療，在有效性和安全性方面優(yōu)于多西他賽聯(lián)合5-氟尿嘧啶方案。本研究還通過(guò)檢測(cè)血清e(cuò)ndostatin、DKK1、TFF3 水平初步推測(cè)，抑制新生血管形成、抑制WNT/β-catenin 信號(hào)通路可能是多西他賽聯(lián)合雷替曲塞的抗腫瘤作用機(jī)制之一。

綜上所述，多西他賽聯(lián)合雷替曲塞治療無(wú)法手術(shù)的晚期胃癌患者較多西他賽聯(lián)合5-氟尿嘧啶更具有優(yōu)勢(shì)。