李彬，白輝輝，張一

1河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸科，鄭州 450000

2河南醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校附屬醫(yī)院中醫(yī)教研室，鄭州 450000

肺癌為中國發(fā)病率、病死率最高的一種惡性腫瘤，其中約有80%以上屬于非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC），NSCLC 的5 年生存率僅為8%～10%。NSCLC 早期時多無典型表現(xiàn)，多數(shù)癥狀易與其他呼吸疾病癥狀混淆，因此部分患者確診時已經(jīng)失去手術(shù)治療的時機(jī)。以鉑類藥物為主的基礎(chǔ)化療為中晚期NSCLC 的主要治療方案，但其療效欠佳。吉非替尼片屬于表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，對于NSCLC 病灶的生長、轉(zhuǎn)移等具有明確的抑制作用。鴉膽子油乳注射液是一種從苦木科植物鴉膽子的成熟果實中提取的物質(zhì)，其對多種惡性腫瘤具有抑制作用。本研究采用鴉膽子油乳注射液聯(lián)合吉非替尼治療中晚期NSCLC 患者，客觀評估了聯(lián)合用藥對NSCLC的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月至2020 年12 月河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的NSCLC 患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合2015 年版中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范中NSCLC 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診為NSCLC；②相關(guān)資料、檢查等完整；③治療后生存時間＞3 個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；②哺乳期、妊娠期等特殊生理時期；③合并其他惡性腫瘤；④既往有心、肝、腎等重要臟器及神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重疾病或功能不全；⑤處于感染性疾病急性期、各種慢性疾病急性發(fā)作期；⑥重大手術(shù)、創(chuàng)傷后14 天以內(nèi)的患者；⑦對于研究涉及藥物過敏的患者；⑧合并認(rèn)知功能障礙、精神系統(tǒng)疾病。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入98 例NSCLC 患者，按照治療方式的不同將其分為對照組和觀察組，每組49 例。對照組中，男19 例，女30 例；年齡46～66 歲，平均（56.91±8.97）歲；體 重 指 數(shù)（body mass index，BMI）為18.57～22.48 kg/m，平均（20.37±2.46）kg/m；卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分為79～93 分，平均（86.01±6.42）分；TNM 分期：Ⅲ期25例，Ⅳ期24 例；病理分型：鱗狀細(xì)胞癌26 例，腺癌19 例，大細(xì)胞癌4 例；基礎(chǔ)疾病：糖尿病11 例，高血壓16 例。觀察組中，男20 例，女29 例；年齡45～68歲，平均（57.03±9.04）歲；BMI為18.49～23.05 kg/m，平均（20.46±2.52）kg/m；KPS 評分為77～93 分，平均（85.97±6.31）分；TNM 分期：Ⅲ期24 例，Ⅳ期25 例；病理分型：鱗狀細(xì)胞癌27 例，腺癌20 例，大細(xì)胞癌2 例；基礎(chǔ)疾?。禾悄虿?2 例，高血壓17 例。兩組患者的臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均給予紫杉醇注射液60 mg/m，充分溶于5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液中，靜脈滴注，7 天為1 個周期，共治療4 個周期。對照組同時給予吉非替尼片250 mg，每天1 次，口服，7 天為1 個周期，共治療4 個周期。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上同時加用鴉膽子油乳注射液30 ml，充分溶于0.9%的氯化鈉注射液250 ml 中，靜脈滴注，每天1 次，7 天為1 個周期，共治療4 個周期。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測方法

治療4 個周期后對比兩組臨床療效，觀察兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物[癌胚抗原（carcino embryonic antigen，CEA）、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19 片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）]及血清相關(guān)標(biāo)志物[磷酸化細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（phosphorylation extracellular signal-regulated kinase，p-ERK）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）]水平的變化情況，統(tǒng)計兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

臨床療效的評估依據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）。療效分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

血清指標(biāo)檢測：分別于治療前后采集全部患者清晨空腹外周靜脈血樣3 ml，血樣經(jīng)常規(guī)靜置后置入離心機(jī)，按3000 r/min的速度，離心半徑14.5 cm，處理10 min，取得血清待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清VEGF、p-ERK 水平，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測各項血清腫瘤標(biāo)志物與NSE 水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組總有效率為71.43%（35/49），明顯高于對照組的36.73%（18/49），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

χ

=11.875，

P

=0.001）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者各項血清腫瘤標(biāo)志物水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組患者各項血清腫瘤標(biāo)志物水平均低于本組治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者各血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.3 血清相關(guān)標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者各項血清相關(guān)標(biāo)志物水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組患者各項血清相關(guān)標(biāo)志物水平均低于本組治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者血清相關(guān)標(biāo)志物水平的比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

對照組不良反應(yīng)發(fā)總生率為14.29%（7/49），與觀察組的16.33%（8/49）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

NSCLC 是一種生長于肺部的原發(fā)性惡性腫瘤，具有病情進(jìn)展較快，易出現(xiàn)肺外轉(zhuǎn)移而致肺外諸多臟器受累等特點。在NSCLC 形成與進(jìn)展的過程中，諸多細(xì)胞因子在腫瘤細(xì)胞侵襲、異常增殖、生長與凋亡的過程中出現(xiàn)異常表達(dá)。血清各項標(biāo)志物的檢測在NSCLC 的診斷、分期、療效與預(yù)后評估等諸多領(lǐng)域中發(fā)揮重要的參考作用。CEA、CYFRA21-1、CA125 為臨床上常用的血清腫瘤標(biāo)志物，特別是CYFRA21-1 為肺癌特異性腫瘤標(biāo)志物，對于NSCLC 的診斷具有較高特異性。CEA、CA125 作為臨床上廣泛應(yīng)用的血清腫瘤標(biāo)志物在諸多惡性腫瘤患者中均可見升高，對于NSCLC 的診斷、病情評估等均有較高的敏感性。p-ERK 為新型血清標(biāo)志物，其異常升高表達(dá)為NSCLC 發(fā)生局部轉(zhuǎn)移、肺外轉(zhuǎn)移的重要標(biāo)志。NSE 為小細(xì)胞肺癌診斷的特異性標(biāo)志物，其在甲狀腺髓樣癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤中均可見異常升高表達(dá)，同時其也是NSCLC 預(yù)后評估的重要指標(biāo)。VEGF 與NSCLC 中異常新生血管及血管的侵襲性生長等生物行為具有密切相關(guān)性。VEGF 水平越高則提示NSCLC 病灶生長活動度越高。因此監(jiān)測上述各項血清指標(biāo)可為NSCLC 臨床療效的評估提供必要指導(dǎo)。

NSCLC 在早期時多無典型表現(xiàn)，因此部分患者確診時已經(jīng)進(jìn)入中晚期而失去了手術(shù)治療的時機(jī)，對于這部分患者臨床上以化療為主，但常規(guī)化療對于NSCLC 的治療效果有限。靶向治療為中晚期NSCLC 治療的新方向。吉非替尼屬于新型表皮生長因子受體抑制類的靶向藥物，其能夠通過靶向抑制酪氨酸激酶活性阻斷腫瘤細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、抑制腫瘤細(xì)胞生長與轉(zhuǎn)移，可拮抗NSCLC 細(xì)胞異常增殖，因此可發(fā)揮良好的治療作用。有研究認(rèn)為，吉非替尼對有化療史的轉(zhuǎn)移性NSCLC 具有一定療效，但長期應(yīng)用吉非替尼易發(fā)生耐藥性，且不良反應(yīng)較多，導(dǎo)致其耐受性下降。鴉膽子油乳注射液是一種廣譜抗癌藥物，以鴉膽子油為主要活性成分，鴉膽子油乳注射液能夠抑制NSCLC 患者的腫瘤細(xì)胞DNA 合成，可進(jìn)入至腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，破壞線粒體與質(zhì)膜系統(tǒng)的完整性，使其發(fā)生變性與壞死，從而起到治療腫瘤的作用，因此療效良好。同時鴉膽子油乳注射液具有一定的靶向性，不良反應(yīng)較小。鴉膽子油乳注射液還可輕易透過血腦屏障，對腦腫瘤及NSCLC 腦轉(zhuǎn)移具有治療作用。

本研究結(jié)果表明，觀察組總有效率明顯高于對照組（

P

＜0.01），提示在吉非替尼治療的同時應(yīng)用鴉膽子油乳注射液能夠提高NSCLC 的臨床療效。治療后，兩組患者血清CEA、CYFRA21-1、CA125與p-ERK、NSE、VEGF 水平均低于本組治療前（

P

＜0.05），且觀察組均低于對照組（

P

＜0.05），提示鴉膽子油乳注射液聯(lián)合吉非替尼能夠進(jìn)一步控制NSCLC 患者上述各項血清指標(biāo)的水平，不僅有利于提高臨床療效，還對延長患者生存期發(fā)揮積極作用。兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05），且全部不良反應(yīng)在完成治療周期后均自行緩解，提示聯(lián)合應(yīng)用鴉膽子油乳注射液安全可行，不會增加不良反應(yīng)總發(fā)生率。

綜上所述，鴉膽子油乳注射液與吉非替尼聯(lián)合治療NSCLC 能夠提高臨床療效，進(jìn)一步抑制患者血清指標(biāo)水平，且用藥安全可行。