李彬，白輝輝，張一

1河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸科，鄭州 450000

2河南醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校附屬醫(yī)院中醫(yī)教研室，鄭州 450000

肺癌為中國(guó)發(fā)病率、病死率最高的一種惡性腫瘤，其中約有80%以上屬于非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC），NSCLC 的5 年生存率僅為8%～10%。NSCLC 早期時(shí)多無(wú)典型表現(xiàn)，多數(shù)癥狀易與其他呼吸疾病癥狀混淆，因此部分患者確診時(shí)已經(jīng)失去手術(shù)治療的時(shí)機(jī)。以鉑類藥物為主的基礎(chǔ)化療為中晚期NSCLC 的主要治療方案，但其療效欠佳。吉非替尼片屬于表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)于NSCLC 病灶的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移等具有明確的抑制作用。鴉膽子油乳注射液是一種從苦木科植物鴉膽子的成熟果實(shí)中提取的物質(zhì)，其對(duì)多種惡性腫瘤具有抑制作用。本研究采用鴉膽子油乳注射液聯(lián)合吉非替尼治療中晚期NSCLC 患者，客觀評(píng)估了聯(lián)合用藥對(duì)NSCLC的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月至2020 年12 月河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的NSCLC 患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合2015 年版中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范中NSCLC 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診為NSCLC；②相關(guān)資料、檢查等完整；③治療后生存時(shí)間＞3 個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；②哺乳期、妊娠期等特殊生理時(shí)期；③合并其他惡性腫瘤；④既往有心、肝、腎等重要臟器及神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重疾病或功能不全；⑤處于感染性疾病急性期、各種慢性疾病急性發(fā)作期；⑥重大手術(shù)、創(chuàng)傷后14 天以內(nèi)的患者；⑦對(duì)于研究涉及藥物過(guò)敏的患者；⑧合并認(rèn)知功能障礙、精神系統(tǒng)疾病。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入98 例NSCLC 患者，按照治療方式的不同將其分為對(duì)照組和觀察組，每組49 例。對(duì)照組中，男19 例，女30 例；年齡46～66 歲，平均（56.91±8.97）歲；體 重 指 數(shù)（body mass index，BMI）為18.57～22.48 kg/m，平均（20.37±2.46）kg/m；卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分為79～93 分，平均（86.01±6.42）分；TNM 分期：Ⅲ期25例，Ⅳ期24 例；病理分型：鱗狀細(xì)胞癌26 例，腺癌19 例，大細(xì)胞癌4 例；基礎(chǔ)疾病：糖尿病11 例，高血壓16 例。觀察組中，男20 例，女29 例；年齡45～68歲，平均（57.03±9.04）歲；BMI為18.49～23.05 kg/m，平均（20.46±2.52）kg/m；KPS 評(píng)分為77～93 分，平均（85.97±6.31）分；TNM 分期：Ⅲ期24 例，Ⅳ期25 例；病理分型：鱗狀細(xì)胞癌27 例，腺癌20 例，大細(xì)胞癌2 例；基礎(chǔ)疾?。禾悄虿?2 例，高血壓17 例。兩組患者的臨床特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均給予紫杉醇注射液60 mg/m，充分溶于5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液中，靜脈滴注，7 天為1 個(gè)周期，共治療4 個(gè)周期。對(duì)照組同時(shí)給予吉非替尼片250 mg，每天1 次，口服，7 天為1 個(gè)周期，共治療4 個(gè)周期。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上同時(shí)加用鴉膽子油乳注射液30 ml，充分溶于0.9%的氯化鈉注射液250 ml 中，靜脈滴注，每天1 次，7 天為1 個(gè)周期，共治療4 個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

治療4 個(gè)周期后對(duì)比兩組臨床療效，觀察兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物[癌胚抗原（carcino embryonic antigen，CEA）、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19 片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）]及血清相關(guān)標(biāo)志物[磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（phosphorylation extracellular signal-regulated kinase，p-ERK）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）]水平的變化情況，統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

臨床療效的評(píng)估依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）。療效分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

血清指標(biāo)檢測(cè)：分別于治療前后采集全部患者清晨空腹外周靜脈血樣3 ml，血樣經(jīng)常規(guī)靜置后置入離心機(jī)，按3000 r/min的速度，離心半徑14.5 cm，處理10 min，取得血清待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清VEGF、p-ERK 水平，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)各項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物與NSE 水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組總有效率為71.43%（35/49），明顯高于對(duì)照組的36.73%（18/49），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=11.875，

P

=0.001）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者各項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組患者各項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物水平均低于本組治療前，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者各血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.3 血清相關(guān)標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者各項(xiàng)血清相關(guān)標(biāo)志物水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組患者各項(xiàng)血清相關(guān)標(biāo)志物水平均低于本組治療前，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者血清相關(guān)標(biāo)志物水平的比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)總生率為14.29%（7/49），與觀察組的16.33%（8/49）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

NSCLC 是一種生長(zhǎng)于肺部的原發(fā)性惡性腫瘤，具有病情進(jìn)展較快，易出現(xiàn)肺外轉(zhuǎn)移而致肺外諸多臟器受累等特點(diǎn)。在NSCLC 形成與進(jìn)展的過(guò)程中，諸多細(xì)胞因子在腫瘤細(xì)胞侵襲、異常增殖、生長(zhǎng)與凋亡的過(guò)程中出現(xiàn)異常表達(dá)。血清各項(xiàng)標(biāo)志物的檢測(cè)在NSCLC 的診斷、分期、療效與預(yù)后評(píng)估等諸多領(lǐng)域中發(fā)揮重要的參考作用。CEA、CYFRA21-1、CA125 為臨床上常用的血清腫瘤標(biāo)志物，特別是CYFRA21-1 為肺癌特異性腫瘤標(biāo)志物，對(duì)于NSCLC 的診斷具有較高特異性。CEA、CA125 作為臨床上廣泛應(yīng)用的血清腫瘤標(biāo)志物在諸多惡性腫瘤患者中均可見(jiàn)升高，對(duì)于NSCLC 的診斷、病情評(píng)估等均有較高的敏感性。p-ERK 為新型血清標(biāo)志物，其異常升高表達(dá)為NSCLC 發(fā)生局部轉(zhuǎn)移、肺外轉(zhuǎn)移的重要標(biāo)志。NSE 為小細(xì)胞肺癌診斷的特異性標(biāo)志物，其在甲狀腺髓樣癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤中均可見(jiàn)異常升高表達(dá)，同時(shí)其也是NSCLC 預(yù)后評(píng)估的重要指標(biāo)。VEGF 與NSCLC 中異常新生血管及血管的侵襲性生長(zhǎng)等生物行為具有密切相關(guān)性。VEGF 水平越高則提示NSCLC 病灶生長(zhǎng)活動(dòng)度越高。因此監(jiān)測(cè)上述各項(xiàng)血清指標(biāo)可為NSCLC 臨床療效的評(píng)估提供必要指導(dǎo)。

NSCLC 在早期時(shí)多無(wú)典型表現(xiàn)，因此部分患者確診時(shí)已經(jīng)進(jìn)入中晚期而失去了手術(shù)治療的時(shí)機(jī)，對(duì)于這部分患者臨床上以化療為主，但常規(guī)化療對(duì)于NSCLC 的治療效果有限。靶向治療為中晚期NSCLC 治療的新方向。吉非替尼屬于新型表皮生長(zhǎng)因子受體抑制類的靶向藥物，其能夠通過(guò)靶向抑制酪氨酸激酶活性阻斷腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移，可拮抗NSCLC 細(xì)胞異常增殖，因此可發(fā)揮良好的治療作用。有研究認(rèn)為，吉非替尼對(duì)有化療史的轉(zhuǎn)移性NSCLC 具有一定療效，但長(zhǎng)期應(yīng)用吉非替尼易發(fā)生耐藥性，且不良反應(yīng)較多，導(dǎo)致其耐受性下降。鴉膽子油乳注射液是一種廣譜抗癌藥物，以鴉膽子油為主要活性成分，鴉膽子油乳注射液能夠抑制NSCLC 患者的腫瘤細(xì)胞DNA 合成，可進(jìn)入至腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，破壞線粒體與質(zhì)膜系統(tǒng)的完整性，使其發(fā)生變性與壞死，從而起到治療腫瘤的作用，因此療效良好。同時(shí)鴉膽子油乳注射液具有一定的靶向性，不良反應(yīng)較小。鴉膽子油乳注射液還可輕易透過(guò)血腦屏障，對(duì)腦腫瘤及NSCLC 腦轉(zhuǎn)移具有治療作用。

本研究結(jié)果表明，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組（

P

＜0.01），提示在吉非替尼治療的同時(shí)應(yīng)用鴉膽子油乳注射液能夠提高NSCLC 的臨床療效。治療后，兩組患者血清CEA、CYFRA21-1、CA125與p-ERK、NSE、VEGF 水平均低于本組治療前（

P

＜0.05），且觀察組均低于對(duì)照組（

P

＜0.05），提示鴉膽子油乳注射液聯(lián)合吉非替尼能夠進(jìn)一步控制NSCLC 患者上述各項(xiàng)血清指標(biāo)的水平，不僅有利于提高臨床療效，還對(duì)延長(zhǎng)患者生存期發(fā)揮積極作用。兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），且全部不良反應(yīng)在完成治療周期后均自行緩解，提示聯(lián)合應(yīng)用鴉膽子油乳注射液安全可行，不會(huì)增加不良反應(yīng)總發(fā)生率。

綜上所述，鴉膽子油乳注射液與吉非替尼聯(lián)合治療NSCLC 能夠提高臨床療效，進(jìn)一步抑制患者血清指標(biāo)水平，且用藥安全可行。