王佳，張寒

1中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所，昆明 650118

2云南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，昆明 650500

淋巴瘤是起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，而白血病是一類造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病。腫瘤細(xì)胞由于分化障礙、增殖失控、凋亡受阻等機(jī)制在骨髓及造血組織中大量增殖，從而引發(fā)嚴(yán)重的臨床癥狀與并發(fā)癥。隨著多藥聯(lián)合化療與支持療法的應(yīng)用，淋巴瘤與白血病的治愈率有明顯提升。盡管如此，二者的發(fā)病機(jī)制與復(fù)發(fā)機(jī)制至今仍不明確，且很多亞型缺乏特異性分子靶標(biāo)。例如，兒童T 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）在臨床易復(fù)發(fā)，且目前缺乏較為理想的治療靶標(biāo)。此外，大量研究相繼報(bào)道了抗淋巴瘤藥物如硼替佐米（bortezomib，BTZ）與依魯替尼的耐藥反應(yīng)，但關(guān)于耐藥機(jī)制尚無(wú)定論。因此，迫切需要發(fā)現(xiàn)新的分子靶標(biāo)，為闡明血液腫瘤發(fā)病機(jī)制及個(gè)性化治療提供新思路。

BTB 與CNC 同 源 蛋 白2（BTB domain and CNC homolog 2，BACH2）是B 淋巴細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子，由

BACH2

基因編碼，在B 細(xì)胞定向發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并參與多種先天性與適應(yīng)性免疫反應(yīng)。在淋巴祖細(xì)胞階段，BACH2 抑制髓系發(fā)育程序，推動(dòng)祖細(xì)胞向B 細(xì)胞分化。在前體B（pre-B）細(xì)胞階段，BACH2 與B 細(xì)胞淋巴瘤/白血病-6（B cell lymphoma/leukemia-6，Bcl-6）競(jìng)爭(zhēng)性調(diào)控基因的啟動(dòng)子區(qū)，對(duì)B 細(xì)胞進(jìn)行陰性選擇。在B 細(xì)胞成熟階段，BACH2 與Bcl-6 進(jìn)一步協(xié)作阻止B 細(xì)胞向漿細(xì)胞分化，并調(diào)節(jié)抗體類別轉(zhuǎn)換重組與體細(xì)胞高頻突變。除了B 細(xì)胞，BACH2 還參與T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)及T 細(xì)胞靜息狀態(tài)的維持。以往研究多關(guān)注BACH2 在人體免疫自穩(wěn)調(diào)節(jié)及炎性反應(yīng)中的作用，然而最近研究發(fā)現(xiàn)BACH2 在血液惡性腫瘤中發(fā)揮重要的生物學(xué)功能。據(jù)此，本文將重點(diǎn)圍繞BACH2 的結(jié)構(gòu)與功能在血液惡性腫瘤中的研究情況進(jìn)行綜述。

1 BACH2 蛋白結(jié)構(gòu)與功能

BACH 蛋白家族是堿性亮氨酸拉鏈（basic region-leucine zipper，bZIP）轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族成員之一，由BACH1 與BACH2 組成。其中，BACH1 廣泛存在于各種組織中，而B(niǎo)ACH2主要在T/B細(xì)胞中特異性表達(dá)。除了BACH家族外，人類bZIP轉(zhuǎn)錄因子還包括很多其他成員，例如激活蛋白-1（activator protein-1，AP-1）、核因子紅細(xì)胞2（nuclear factorerythroid 2，NF-E2）、NF-E2 相關(guān)因子2（NF-E2-related factor 2，NRF2）及MAF 蛋白等。在結(jié)構(gòu)上，BACH2 主要由BTB 與bZIP 結(jié)構(gòu)域組成（圖1A）。

1.1 BTB 結(jié)構(gòu)域

BTB 結(jié)構(gòu)域位于BACH2 蛋白的氨基（N）末端，核心結(jié)構(gòu)包括5 個(gè)α-螺旋（A1～A5）與3 個(gè)β-折疊（B1～B3）。其中，A1/A2 與A4/A5 分別形成兩個(gè)α-螺旋發(fā)卡結(jié)構(gòu)，而B(niǎo)1/B2/B3 形成一個(gè)β片層結(jié)構(gòu)。在此基礎(chǔ)上，B1/B2/A1/A2/B3 區(qū)域通過(guò)A3 和一個(gè)可變連接區(qū)域連接A4/A5 區(qū)域（圖1B）。除了核心結(jié)構(gòu)外，不同亞型的BTB 還包括N 末端與羧基（C）末端的延伸區(qū)域，該區(qū)域賦予蛋白某些特定功能。

圖1 BACH2結(jié)構(gòu)示意圖

BTB 結(jié)構(gòu)域主要參與蛋白的同源或異源二聚化與多聚化反應(yīng)，并輔助參與抑制因子復(fù)合物的蛋白互作。例如，BACH2 通過(guò)與組蛋白去乙?；?（histone deacetylase 3，HDAC3）相互作用抑制PR/SET 結(jié)構(gòu)域1（PR/SET domain 1，PRDM1）基因的轉(zhuǎn)錄，從而阻止?jié){細(xì)胞的終末分化。

1.2 bZIP 結(jié)構(gòu)域

bZIP 結(jié)構(gòu)域主要由DNA 結(jié)合結(jié)構(gòu)域與亮氨酸拉鏈（leucine zipper，ZIP）結(jié)構(gòu)域組成。DNA 結(jié)合結(jié)構(gòu)域也稱作堿性結(jié)構(gòu)域（basic domain），可與DNA 序列上的TPA 反應(yīng)元件（TPA response element，TRE）或cAMP 反應(yīng)元件（cAMP response element，CRE）特異性結(jié)合。由于富含高度保守的堿性氨基酸，DNA 結(jié)合結(jié)構(gòu)域可穩(wěn)定蛋白質(zhì)與DNA 之間的相互作用。

ZIP 結(jié)構(gòu)域是一個(gè)由60～80 個(gè)氨基酸組成的七肽重復(fù)序列，每個(gè)該結(jié)構(gòu)域的第7 位上都是亮氨酸，且每個(gè)七肽重復(fù)序列跨越兩個(gè)α螺旋。其中，第1 個(gè)七肽重復(fù)序列通過(guò)一個(gè)短鉸鏈區(qū)與DNA 結(jié)合結(jié)構(gòu)域相連，組成bZIP 單體。ZIP 結(jié)構(gòu)域的保守性較差，并與其他bZIP 因子的ZIP 結(jié)構(gòu)域形成二聚卷曲螺旋結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)使得兩個(gè)bZIP 單體在DNA周邊組裝成同源或異源二聚體，并通過(guò)堿性區(qū)域分別與DNA 互補(bǔ)鏈上的回文序列相結(jié)合。

二聚反應(yīng)對(duì)于bZIP 轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控功能具有十分重要的作用。一方面，二聚化使得bZIP 轉(zhuǎn)錄因子在DNA 周邊形成不同的同源或異源二聚體，發(fā)揮不同的調(diào)控作用，而與哪一個(gè)bZIP 單體發(fā)生二聚化主要取決于單體的濃度。另一方面，不同的異源二聚體具有不同的DNA 序列特異性，該特點(diǎn)使得bZIP 單體針對(duì)不同的DNA 序列組裝成不同的二聚體。一旦bZIP 單體的濃度與結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，二聚反應(yīng)也隨之調(diào)整，并迅速組裝成完全不同的二聚體。bZIP 家族的二聚特性還可促進(jìn)bZIP 單體與抑制或激活因子發(fā)生二聚反應(yīng)。

1.3 BACH2 蛋白的特有結(jié)構(gòu)

不同于其他淋巴轉(zhuǎn)錄因子，BACH2 的蛋白活性受到血紅素（heme）水平的嚴(yán)格調(diào)控。BACH2 包含5 個(gè)與血紅素結(jié)合的半胱氨酸-脯氨酸（cysteineproline，CP）基序，其中3 個(gè)CP 位于BACH2 的內(nèi)在無(wú)序區(qū)（intrinsically disordered region，IDR）（圖1A）。在B 細(xì)胞中，BACH2 與血紅素結(jié)合可抑制BACH2 與DNA 的結(jié)合能力，并誘導(dǎo)BACH2 蛋白經(jīng)蛋白酶體途徑發(fā)生降解。進(jìn)一步研究表明，血紅素與位于IDR 的CP 基序結(jié)合時(shí)能誘導(dǎo)BACH2形成非常緊密的構(gòu)象。這種細(xì)微的結(jié)構(gòu)變化足以影響B(tài)ACH2 的蛋白-蛋白和（或）結(jié)構(gòu)域-結(jié)構(gòu)域互作，從而抑制DNA 結(jié)合或蛋白質(zhì)降解。盡管如此，CP 突變并不能阻止BACH2-血紅素互作，提示其他氨基酸殘基也可能參與其中。

此外，BACH2 的C 末端還包含一個(gè)保守結(jié)構(gòu)，稱為細(xì)胞質(zhì)定位信號(hào)（cytoplasmic localization signal，CLS）（圖1A）。CLS 可介導(dǎo)BACH2 從細(xì)胞核向細(xì)胞質(zhì)的輸出，去除含有CLS 的BACH2 蛋白C末端可導(dǎo)致BACH2 在胞核內(nèi)大量累積無(wú)法輸出，在氧化應(yīng)激條件下，CLS 的活性被抑制，亦可導(dǎo)致BACH2 核輸出障礙。然而，其他蛋白均不包含此結(jié)構(gòu)，提示CLS 是BACH 家族的特有結(jié)構(gòu)。

1.4 BACH2 蛋白的生物學(xué)功能

BACH2 蛋白通常與小MAF 蛋白形成異源二聚體，并通過(guò)識(shí)別DNA 啟動(dòng)子上的TRE 或CRE 發(fā)揮轉(zhuǎn)錄抑制作用。此外，BACH2 還與其他bZIP因子發(fā)生二聚反應(yīng)，例如，BACH2 與bZIP 轉(zhuǎn)錄因子ATF 樣蛋白（bZIP transcription factor ATF-like，BATF）形成二聚復(fù)合物，并通過(guò)干擾BATF-干擾素調(diào)節(jié)因子4（interferon regulatory factor 4，IRF4）復(fù)合物的募集抑制

AP

-

1

的轉(zhuǎn)錄，從而控制輔助性T細(xì)胞2（helper T cell 2，Th2）的發(fā)育，并在Th2 型肺部炎癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

由于BACH2 識(shí)別的TRE 也被其他bZIP 轉(zhuǎn)錄因子所識(shí)別，因此二者存在競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，例如，在CD8T 細(xì) 胞 中，BACH2 通 過(guò) 占 據(jù) 多 個(gè)AP-1 的DNA 結(jié)合位點(diǎn)阻止T 細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）驅(qū)動(dòng)的終末效應(yīng)分化基因的表達(dá)。因此，BACH2 與AP-1 之間形成的抑制-激活關(guān)系對(duì)于BACH2 介導(dǎo)的TCR 驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)錄抑制程序至關(guān)重要。再比如，BACH2 在調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory T，Treg）譜 系 定 向 后 與 靜 息Treg（resting Treg，rTreg）細(xì)胞分化基因的增強(qiáng)子結(jié)合，并通過(guò)與AP-1競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合DNA 抑制TCR 驅(qū)動(dòng)誘導(dǎo)的活化型Treg（activated Treg，aTreg）細(xì)胞的分化，從而促進(jìn)rTreg 細(xì)胞靜息狀態(tài)的長(zhǎng)期維持。這一功能是維持免疫穩(wěn)態(tài)和持久腫瘤免疫抑制所必需的，可有效避免致死性炎癥反應(yīng)。

此外，BACH2 在免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）基因類別轉(zhuǎn)換重組和體細(xì)胞高頻突變中也是必不可少的。BACH2 通過(guò)轉(zhuǎn)錄抑制

PRDM1

阻止B 細(xì)胞向漿細(xì)胞分化，從而贏得活化誘導(dǎo)胞嘧啶核苷脫氨酶（activation-induced cytidine deaminase，AID）蛋白表達(dá)的時(shí)間窗，以確?？贵w類別轉(zhuǎn)換重組與體細(xì)胞高頻突變的有效完成。盡管如此，小鼠模型中

BACH2

缺失的自身反應(yīng)性B 細(xì)胞可以逃脫生發(fā)中心（germinal center，GC）檢查點(diǎn)，并在濾泡外與

BACH2

缺失的Th 細(xì)胞協(xié)同作用產(chǎn)生IgG 類別轉(zhuǎn)換重組的致病性自身抗體，由此闡明了系統(tǒng)性紅斑狼瘡伴體液自身免疫的發(fā)生機(jī)制。

除了參與T/B 細(xì)胞分化與發(fā)育外，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的BACH2在氧化應(yīng)激條件下迅速轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核內(nèi)抑制抗氧化因子的轉(zhuǎn)錄活性，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。此外，BACH2通過(guò)調(diào)節(jié)抗凋亡及細(xì)胞周期相關(guān)基因的表達(dá)促進(jìn)B細(xì)胞受體誘導(dǎo)的B細(xì)胞增殖與存活。

2 BACH2 與淋巴瘤

根據(jù)病理學(xué)特點(diǎn)，淋巴瘤主要分為霍奇金淋巴瘤與非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）。其中，約95%的NHL 為B 細(xì)胞來(lái)源，又稱B 細(xì)胞NHL（B-cell NHL，B-NHL），多起源于淋巴組織的GC。B-NHL 又進(jìn)一步分為彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）、濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）、伯基特淋巴 瘤（Burkitt lymphoma，BL）及 套 細(xì) 胞 淋 巴 瘤（mantle cell lymphoma，MCL）等。

2.1 BACH2 與DLBCL

DLBCL是最常見(jiàn)的B-NHL，約占NHL的30%～40%。早年研究報(bào)道，BACH2表達(dá)下調(diào)提示DLBCL患者預(yù)后不良，且BACH2 表達(dá)水平是預(yù)測(cè)DLBCL患者生存率的有效指標(biāo)。在EB 病毒陽(yáng)性（epstein-barr virus，EBV）的DLBCL 病例中，BACH2表達(dá)下調(diào)有助于EBV 存活，并通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β激活激酶1（transforming growth factor-β-activated kinase 1，TAK1）磷酸化持續(xù)性激活核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路，表明BACH2 很可能具有抑制DLBCL 發(fā)生發(fā)展的功能。

研究發(fā)現(xiàn)，TBL1X 受體1（TBL1X receptor 1，TBL1XR1）基因突變通過(guò)驅(qū)動(dòng)BACH2 介導(dǎo)的調(diào)控產(chǎn)生異常的未成熟記憶B 細(xì)胞（memory B cell，MB）。在分子層面，

TBL1XR1

突變體迫使核受體輔助抑制因子2（nuclear receptor corepressor 2，NCOR2，又稱SMRT）/HDAC3 抑制復(fù)合物與Bcl-6發(fā)生解離，轉(zhuǎn)而異常結(jié)合BACH2，導(dǎo)致前MB 轉(zhuǎn)錄重編程及細(xì)胞命運(yùn)的改變。抗原回收后，

TBL1XR1

突變型MB 無(wú)法正常分化為漿細(xì)胞，而是重新進(jìn)入GC 反應(yīng)并誘發(fā)結(jié)外免疫母細(xì)胞樣淋巴瘤表型。該表型與人活化B 細(xì)胞DLBCL 極為相似，該研究為淋巴再循環(huán)成瘤提供了有力證據(jù)，并從側(cè)面反映了BACH2-Bcl-6轉(zhuǎn)換在B細(xì)胞分化中的關(guān)鍵作用。

2.2 BACH2 與MCL

MCL 是一種罕見(jiàn)的侵襲性B-NHL，約占NHL的6%。MCL 具有體內(nèi)多臟器侵犯、對(duì)常規(guī)化療不敏感、復(fù)發(fā)率高、中位生存期短、死亡率高等臨床特征，因此被劃為難治性淋巴瘤范疇。MCL具有典型的t（11；14）染色體易位，導(dǎo)致細(xì)胞周期蛋白D1（cyclin D1，CCND1）持續(xù)性高表達(dá)，從而促進(jìn)MCL 進(jìn)展。然而，約有2%的健康人存在t（11；14）染色體易位，且臨床上某些MCL 患者并無(wú)t（11；14）染色體易位與CCND1 過(guò)表達(dá)。在小鼠模型中，過(guò)表達(dá)CCND1 也不足以誘發(fā)腫瘤。這些數(shù)據(jù)提示MCL 的發(fā)生、發(fā)展還受到其他分子事件或異常信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響。

研究發(fā)現(xiàn)，在MCL 細(xì)胞中沉默

BACH2

可促進(jìn)MCL 細(xì)胞增殖、加速細(xì)胞周期，并顯著增加腫瘤細(xì)胞的黏附與播散能力；在小鼠模型中，敲除

BACH2

不僅加快皮下成瘤，而且增加骨髓及脾臟浸潤(rùn)；在MCL 患者中，

BACH2

表達(dá)量明顯低于正常對(duì)照組，且

BACH2

下調(diào)提示患者預(yù)后不良，表明BACH2 在MCL 也發(fā)揮類似抑癌因子的作用。然而，在MCL 患者及小鼠骨髓的低氧環(huán)境中，BACH2 低表達(dá)是由于缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-induced factor 1α，HIF-1α）的轉(zhuǎn)錄抑制與血紅素介導(dǎo)的蛋白降解所致。在常氧狀態(tài)下，BACH2 通過(guò)抑制脯氨酰羥化酶3（prolyl hydroxylase 3，PHD3）延緩HIF-1α降解，提示在不同生理?xiàng)l件下，BACH2 與HIF-1α之間存在微妙的調(diào)控關(guān)系。此外，敲除

BACH2

可增加腫瘤細(xì)胞對(duì)BTZ 和依魯替尼等藥物的耐藥反應(yīng)，部分原因是由于BACH2 低表達(dá)促進(jìn)了惡性B 細(xì)胞向漿細(xì)胞分化所致。此外，另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在BTZ 敏感的MCL 細(xì)胞株中，BTZ 誘導(dǎo)產(chǎn)生的活性氧（reactive oxygen species，ROS）使BACH2 迅速轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，并通過(guò)轉(zhuǎn)錄抑制血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HMOX1）、

MCL1

凋亡調(diào)節(jié)因子等抗氧化及抗凋亡基因誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡。相反，在BTZ 耐藥株中，BACH2 則大量滯留在細(xì)胞質(zhì)中無(wú)法發(fā)揮作用，表明BACH2 的亞細(xì)胞定位也是MCL 細(xì)胞產(chǎn)生耐藥反應(yīng)的機(jī)制之一。（圖2）

圖2 BACH2在MCL中的功能

2.3 BACH2 與其他淋巴瘤

在BL 細(xì)胞系中，過(guò)表達(dá)BACH2 可明顯抑制腫瘤細(xì)胞增殖并增加化療藥物的毒性反應(yīng)，提示BACH2 在BL 中也具有抗腫瘤特性。在小鼠模型中，NF-κB 亞單位REL 原癌基因（REL proto-oncogene，c-Rel）缺失可導(dǎo)致小鼠發(fā)生早期淋巴瘤；進(jìn)一步微陣列基因表達(dá)分析發(fā)現(xiàn)，

c

-

Rel

缺失可導(dǎo)致

BACH2

顯著下調(diào)。然而，RELA 原癌基因（RELA proto-oncogene，RELA）突變小鼠中的

BACH2

表達(dá)也下調(diào)，且

BACH2

低表達(dá)的野生型小鼠表現(xiàn)出與

c

-

Rel

缺失小鼠一樣的淋巴瘤早期發(fā)病癥狀。隨后研究證實(shí)

BACH2

在人B 細(xì)胞中是c-Rel 的下游靶基因，提示c-Rel 通過(guò)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)

BACH2

在淋巴瘤中發(fā)揮抑癌功效。

3 BACH2 與白血病

白血病是兒童時(shí)期最常見(jiàn)的惡性腫瘤和主要死亡原因之一。中國(guó)兒童白血病的發(fā)病率為（4～6）/10 萬(wàn)，其中90%以上病例為急性起病，以兒童ALL 最為常見(jiàn)，約占75%以上；慢性白血病起病較隱匿，病程進(jìn)展緩慢，臨床上以慢性粒細(xì)胞白血?。╟hronic myeloid leukemia，CML）和慢性淋巴細(xì)胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）最為常見(jiàn)。

3.1 BACH2 與ALL

在正常pre-B 細(xì)胞中，BACH2 通過(guò)與Bcl-6 競(jìng)爭(zhēng)性調(diào)控下游基因參與B 細(xì)胞的陰性選擇。當(dāng)pre-B 細(xì)胞中某些癌基因（例如

MYC

原癌基因）被激活時(shí)，BACH2 通過(guò)激活腫瘤蛋白p53（tumor protein p53，TP53）基因誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而抑制促癌事件的發(fā)生；一旦BACH2 表達(dá)或活性出現(xiàn)異常，Bcl-6的調(diào)控則占據(jù)上風(fēng)，并通過(guò)轉(zhuǎn)錄抑制

TP53

破壞體內(nèi)的抗癌壁壘，最終導(dǎo)致pre-B 細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。此外，BACH2 的上游調(diào)控因子成對(duì)盒因子5（paired box 5，PAX5）在pre-B-ALL 細(xì)胞中經(jīng)常發(fā)生遺傳缺失或功能失活，由此導(dǎo)致的BACH2 下調(diào)也是B-ALL 發(fā)生的重要因素之一（圖3A）。此外，IKAROS 家族鋅指蛋白1（IKAROS family zinc finger 1，IKZF1）基因缺失與B-ALL 患者中的BACH2-Bcl-6 軸平衡密切相關(guān)。

IKZF1

編碼的腫瘤抑制因子IKAROS 在淋巴細(xì)胞早期發(fā)育中發(fā)揮關(guān)鍵的調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)，IKAROS 在抑制

Bcl

-

6

啟動(dòng)子的同時(shí)促進(jìn)

BACH2

的轉(zhuǎn)錄，而酪蛋白激酶2 抑制劑（CX-4945）正是通過(guò)增強(qiáng)IKAROS 功能參與調(diào)控Bcl-6-BACH2 軸，誘導(dǎo)B-ALL 細(xì)胞發(fā)生凋亡。盡管如此，采用CX-4945 對(duì)B-ALL 小鼠模型進(jìn)行單藥處理的效果十分有限，且藥物處理后的BACH2 與Bcl-6 表達(dá)均下調(diào)，提示CX-4945 在B-ALL 中的作用機(jī)制尚需進(jìn)一步確認(rèn)。然而，另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)組成AP-1 異二聚體的

FOS

原癌基因是BACH2 的下游靶點(diǎn)。BACH2 通過(guò)負(fù)向調(diào)控FOS 參與骨髓微環(huán)境改變及白血病細(xì)胞對(duì)阿糖胞苷的耐藥反應(yīng)（圖3B），為研究BACH2 在B-ALL 發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的功能提供了新的依據(jù)。

3.2 BACH2 與CML

CML 的分子特征主要表現(xiàn)為9 號(hào)與22 號(hào)染色體發(fā)生易位，形成費(fèi)城染色體（Philadelphia chromosome，Ph），該易位使得9 號(hào)染色體上的ABL 原癌基因1（ABL proto-oncogene 1，ABL1）與22 號(hào)染色體上的

BCR

基因形成

BCR

-

ABL1

融合基因，并編碼具有酪氨酸激酶活性的BCR-ABL1 蛋白。因此，酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）是治療CML 的主要藥物。2001 年，人們首次發(fā)現(xiàn)BACH2 表達(dá)水平在PhCML 患者中較健康人明顯降低；在小鼠模型中，采用TKI 抑制BCR-ABL1 活性可上調(diào)

BACH2

表達(dá)，提示BACH2 很可能受到BCR-ABL1 激酶的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。隨后研究發(fā)現(xiàn)，PhCML 細(xì)胞中的BCR-ABL1 蛋白在氧化應(yīng)激條件下通過(guò)磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）通路介導(dǎo)BACH2 磷酸化，使其滯留在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)無(wú)法發(fā)生核轉(zhuǎn)位，由此解除了BACH2 對(duì)下游靶基因

HMOX1

的轉(zhuǎn)錄抑制，最終導(dǎo)致CML 惡性轉(zhuǎn)化與存活。此外，BCR-ABL1 蛋白亦可通過(guò)PAX5 間接抑制

BACH2

轉(zhuǎn)錄（圖3B），從而促進(jìn)PhCML 的發(fā)生發(fā)展。

圖3 BACH2在ALL中的功能

3.3 BACH2 與CLL

BACH2 在CLL 中的研究鮮有報(bào)道，目前僅有一項(xiàng)研究顯示BACH2 在CLL 初診患者的CD4T細(xì)胞、CD8T 細(xì)胞及CD19B 細(xì)胞中較健康人明顯降低。值得注意的是，在健康人群的T/B 細(xì)胞中，BACH2 的表達(dá)水平隨著年齡增大逐漸下調(diào)，并呈現(xiàn)出明顯的抗凋亡能力，提示BACH2 很可能與免疫衰老密切相關(guān)。

4 小結(jié)與展望

隨著人們對(duì)BACH2 生理功能的深入探究，BACH2 在淋巴細(xì)胞分化及調(diào)節(jié)中的神秘面紗被慢慢揭開(kāi)。在B 細(xì)胞中，BACH2 通過(guò)抑制漿細(xì)胞分化促進(jìn)抗體類別轉(zhuǎn)換重組、體細(xì)胞高頻突變及MB分化。此外，BACH2 通過(guò)調(diào)控T 細(xì)胞發(fā)育及分化維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)與腫瘤免疫抑制。BACH2 與AP-1 之間的競(jìng)爭(zhēng)性調(diào)控還參與多種關(guān)鍵基因的表達(dá)。正因如此，BACH2 功能異常極易誘發(fā)血液系統(tǒng)惡性疾病。BACH2 在淋巴瘤或白血病中發(fā)揮類似抗腫瘤因子的作用，并參與藥物的耐藥反應(yīng)與疾病復(fù)發(fā)，提示BACH2 很可能成為新的診斷與治療靶點(diǎn)。盡管如此，針對(duì)BACH2研發(fā)靶向藥物仍存在很大挑戰(zhàn)。首先，研制抑癌基因激活劑并使其恢復(fù)野生型功能存在一定的技術(shù)難點(diǎn)，所以目前僅有兩種針對(duì)

TP53

抗癌基因研發(fā)的激活劑獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)。其次，在淋巴細(xì)胞分化過(guò)程中，BACH2 調(diào)控的下游網(wǎng)絡(luò)龐大且復(fù)雜。研究發(fā)現(xiàn)，BACH2 除了發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能外，還可通過(guò)影響染色質(zhì)重要區(qū)域的開(kāi)放程度參與表觀遺傳學(xué)調(diào)控。因此，BACH2 并不是一個(gè)十分理想的藥物靶點(diǎn)。在未來(lái)的研究中，迫切需要關(guān)注BACH2 的下游網(wǎng)絡(luò)并尋找可能的效應(yīng)因子作為治療靶標(biāo)。

然而，另有研究發(fā)現(xiàn)BACH 家族中的另一個(gè)成員BACH1 在實(shí)體瘤中發(fā)揮促癌功效。BACH1 通過(guò)增加糖酵解促進(jìn)肺癌的轉(zhuǎn)移，且BACH1 高表達(dá)與肺癌患者的預(yù)后不良密切相關(guān)。此外，BACH1 在三陰性乳腺癌患者的腫瘤組織中明顯高表達(dá)并參與調(diào)節(jié)線粒體代謝。BACH1 還參與調(diào)控干細(xì)胞的自我更新。這些研究表明，BACH1在實(shí)體瘤中發(fā)揮著與BACH2 截然相反的功能。那么在血液腫瘤中，BACH1 與BACH2 之間是否存在相互作用；在氧化應(yīng)激條件下，BACH1 與BACH2發(fā)揮同樣的抗氧化調(diào)節(jié)作用，那么二者在細(xì)胞中是如何進(jìn)行角色分工的；最后，淋巴瘤及白血病患者中的BACH2 表達(dá)明顯下調(diào)，那么BACH2 的功能喪失可否被BACH1 代償調(diào)節(jié)；二者在血液腫瘤中又具有怎樣不為人知的非經(jīng)典功能。上述問(wèn)題不僅指明了未來(lái)的研究方向，也為血液惡性腫瘤的個(gè)體化和靶向治療提出了新視角與新思路。