楊 昊

乳腺癌在我國發(fā)病率較高，國家癌癥中心2019年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，2015年乳腺癌占全部女性惡性腫瘤的17.10%，較2014年增長0.59%[1]。三陰乳腺癌(TNBC)占乳腺癌12%～17%，表現(xiàn)為雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長因子受體2(HER2)在免疫組化檢測時(shí)均為陰性[2]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，三陰乳腺癌(TNBC)作為乳腺癌亞型，對HER2基因起作用的分子靶向治療和對ER/PR起作用的內(nèi)分泌治療均不敏感，化療后遠(yuǎn)期生存率尚不明確，臨床轉(zhuǎn)移率及病死率較高，預(yù)后不佳[3]。中醫(yī)藥對本病治療有一定優(yōu)勢。筆者在平時(shí)的臨床中采用自擬乳腺癌一號(hào)方治療三陰型乳腺癌患者，療效顯著，提高了患者的生存質(zhì)量，得到了患者的好評(píng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料資料均來源于2018年9月—2020年3月在聊城市人民醫(yī)院中醫(yī)科門診就診的三陰乳腺癌患者，共40例。所有患者均經(jīng)過病理確診，免疫組化分型均為三陰乳腺癌，以浸潤性乳腺癌為主(32例，占比80%)，均已行乳腺癌改良根治術(shù)，且術(shù)后行標(biāo)準(zhǔn)輔助化療，分期均為Ⅱ期到Ⅳ期?；颊吣挲g為31～75歲，平均年齡(52±20.4)歲，術(shù)后平均病程為(14±10.6)個(gè)月。

1.2 診療標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)按照國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]，分為肝郁痰凝、沖任失調(diào)、正虛毒熾3種類型。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)按照美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)發(fā)布的《乳腺癌臨床實(shí)踐指南》[5]。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②病理診斷明確，免疫組化符合ER(-)，PR(-)，HER2(-);③臨床分期[6]為II到IV期；④行改良根治術(shù)，術(shù)后行標(biāo)準(zhǔn)輔助化療者；⑤卡氏評(píng)分≥60分[7]；⑥年齡18～80歲；⑦心電圖、血常規(guī)、肝腎功能正常；⑧簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心、肝、腎、腦血管疾病等其他嚴(yán)重疾病者；依從性差者；拒絕合作者。

1.4 治療方法基礎(chǔ)方：白花蛇舌草15 g，山慈菇 15 g，三棱15 g，莪術(shù)15 g，紅豆杉10 g，蜂房10 g，郁金 10 g，柴胡10 g，白術(shù)15 g，茯苓15 g，黨參15 g，蛇莓 15 g。加減：肝郁痰凝型加香附10 g，瓜蔞15 g；沖任失調(diào)型加鹿角霜15 g，菟絲子15 g；正虛毒熾型加黃芪30 g，蒲公英30 g。所有藥物均采用聊城市人民醫(yī)院中藥房中藥配方顆粒(華潤三九藥業(yè))，每日1劑，分早晚溫服，共治療6個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)所有患者治療前后均應(yīng)用Agilent NovoCyte Quanteon 流式細(xì)胞儀(安捷倫科技(中國)有限公司)測外周血調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)(CD4′/CD25′/CD127)、細(xì)胞毒T細(xì)胞(Tc) (aD8′/aD28′)、抑制性T細(xì)胞(Ts)(CD8′/CD28-)和自然殺傷細(xì)胞(NK)的數(shù)值；應(yīng)用安圖AutoLumo A2000 Plus化學(xué)發(fā)光儀(鄭州安圖生物工程股份有限公司)測量乳腺癌五項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物(癌胚抗原、糖類抗原125、糖類抗原19-9、糖類抗原153及異常糖鏈糖蛋白)的數(shù)值；應(yīng)用健康調(diào)查簡表(SF-36)進(jìn)行基礎(chǔ)健康評(píng)價(jià)，包含生理機(jī)能(PF)、生理職能(RP)、軀體疼痛(BP)、一般健康狀況(GH)、精力(VT)、社會(huì)功能(SF)、情感職能(RE)以及精神健康(MH)8個(gè)方面[8]，按照得分換算基本公式換算為百分制，得分越高代表患者健康情況越好。該量表由患者在同一醫(yī)師指導(dǎo)下如實(shí)填寫。

2 結(jié)果

2.1 相關(guān)免疫細(xì)胞數(shù)值所有結(jié)果均P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)和抑制性T細(xì)胞(Ts)均明顯減少，而細(xì)胞毒T細(xì)胞(Tc)和自然殺傷細(xì)胞(NK)均明顯增多。見表1。

表1 40例患者治療前后相關(guān)免疫細(xì)胞數(shù)值比較

2.2 相關(guān)腫瘤標(biāo)志物數(shù)值異常糖鏈糖蛋白、癌胚抗原、糖類抗原153結(jié)果比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；糖類抗原125、糖類抗原19-9結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 40例患者治療前后相關(guān)腫瘤標(biāo)志物數(shù)值比較

2.3 SF-36量表得分?jǐn)?shù)值SF-36量表所有得分治療后均較治療前有所提高，且均P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

3 討論

三陰乳腺癌占乳腺惡性腫瘤12%～17%以上[1]，由于缺乏雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人類表皮生長因子受體2(HER2)的表達(dá)，患者很難從內(nèi)分泌治療和靶向治療中獲益[2]?；煶蔀槟壳爸委熑幦橄侔┲饕侄?，但治療后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率很高，預(yù)后極差，是否聯(lián)合放療因缺乏理論支持而存在爭議[9，10]。如何提高三陰乳腺癌治療效果成為當(dāng)前研究的重要課題。

表3 40例患者治療前后SF-36量表得分?jǐn)?shù)值比較

三陰乳腺癌以浸潤性導(dǎo)管癌多見，且腋窩的淋巴結(jié)陽性多見，故不論分期早晚，均易發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[11]。經(jīng)過手術(shù)及化療治療后1～3年是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高峰期，以局部復(fù)發(fā)、腦、肝、肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，70%的患者在5年內(nèi)出現(xiàn)死亡，但3年內(nèi)沒有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，其后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率會(huì)大大降低。因此，三陰乳腺癌嚴(yán)重威脅著患者的生命。

中醫(yī)古籍中并無乳腺癌這一說法，可將本病歸屬于“乳巖”范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，乳巖多因憂思郁怒，情志不暢，憂思傷脾，運(yùn)化失常，痰濁內(nèi)生，郁怒傷肝，肝失條達(dá)，郁久而氣血瘀滯，肝脾兩傷，經(jīng)絡(luò)阻塞，痰瘀互結(jié)于乳而發(fā)；或沖任失調(diào)，月經(jīng)不調(diào)，氣血運(yùn)行不暢，臟腑及乳腺的生理功能紊亂，氣滯、痰凝、瘀血互結(jié)而發(fā)，日久化火成毒，毒邪蘊(yùn)結(jié)，終成堅(jiān)核[12]。故本病的中醫(yī)治療當(dāng)以疏肝解郁，健脾化痰，活血消癥，清熱解毒，扶正祛邪為治療原則。乳腺癌一號(hào)方中，白術(shù)、黨參、茯苓，健脾胃，化痰濕，補(bǔ)元?dú)?；三棱、莪術(shù)破血散結(jié)；山慈菇軟堅(jiān)散結(jié)；白花蛇舌草、紅豆杉、蛇莓，清熱解毒，抗癌消腫，均被現(xiàn)代藥理學(xué)證明有抗癌作用；郁金、柴胡疏肝解郁。綜觀此方，攻補(bǔ)兼施，攻而不傷正，補(bǔ)而不滯邪，共奏清熱解毒、疏肝解郁、健脾化痰、活血消癥之功效。

藥理研究中山慈菇對人體乳腺癌MCF-7細(xì)胞有一定的增殖抑制作用[13]；白花蛇舌草能增強(qiáng)小鼠和人殺傷細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的特異性殺傷活性，增強(qiáng)B細(xì)胞抗體的產(chǎn)生以及單核細(xì)胞的細(xì)胞因子產(chǎn)生，并增強(qiáng)單核細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的吞噬功能[14]；白術(shù)能延長淋巴細(xì)胞壽命,使TH細(xì)胞明顯增加,提高TH/TS比值,糾正T細(xì)胞分布紊亂狀態(tài),可使低下的IL-2水平顯著提高,并能增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞表面IL-2R的表達(dá)[15]；黨參對免疫系統(tǒng)有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、抗應(yīng)激作用[16]；紫杉醇是紅豆杉中主要的抗癌抗腫瘤成分，能通過抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，阻止癌細(xì)胞增殖和遷移達(dá)到抑癌的功效[17]；紅豆杉中的黃酮類化合物可以通過對癌細(xì)胞抑制生長、誘導(dǎo)凋亡達(dá)到抗腫瘤作用，同時(shí)還能逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥(MDR)性，抑制血管生成，發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤的作用[18，19]；紅豆杉多糖可以提高胸腺指數(shù)、IL-4、CD4+、CD8+淋巴細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體免疫作用[20]；莪術(shù)提取物中的β-欖香烯可以直接破壞腫瘤細(xì)胞，可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，可以影響癌細(xì)胞核酸代謝，同時(shí)可以提高免疫保護(hù)效應(yīng)[21-23]；茯苓可以通過體液免疫、細(xì)胞免疫等作用，使人體整體免疫機(jī)能提高[24]；三棱與莪術(shù)協(xié)同，可以起到促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡作用[25]；蛇莓對人體癌細(xì)胞生長有較強(qiáng)的抑制作用[26]。研究表明乳腺癌一號(hào)方對于人體腫瘤細(xì)胞有較強(qiáng)的抑制作用，同時(shí)可以提高人整體免疫機(jī)能，這也與治療前后的免疫細(xì)胞數(shù)值變化相互印證。

免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子形成了免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)[27]，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)具有抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)作用，在各種惡性腫瘤外圍有所增加[28]，它在腫瘤中呈增長趨勢，與腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)[29]。在免疫網(wǎng)絡(luò)中，細(xì)胞毒T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞對腫瘤患者預(yù)后起著正向抗腫瘤免疫效果，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和抑制性T細(xì)胞對于腫瘤患者預(yù)后則起著負(fù)向抑制免疫作用[30-33]。本研究指出，患者服藥后，抑制性T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平較服藥前明顯降低(P<0.05)，細(xì)胞毒T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞水平較治療前明顯升高(P<0.05)，提示乳腺癌一號(hào)方增強(qiáng)了三陰乳腺癌的免疫應(yīng)答，減輕了腫瘤相關(guān)免疫抑制，從而起到了免疫調(diào)節(jié)殺傷腫瘤細(xì)胞作用。

腫瘤標(biāo)志物作為腫瘤輔助診斷依據(jù)，在臨床上有著廣泛的應(yīng)用。異常糖鏈糖蛋白(TAP)與腫瘤密切相關(guān)，國內(nèi)有大量應(yīng)用異常糖鏈檢測腫瘤的機(jī)制原理和基礎(chǔ)研究方面的論文[34]，糖類抗原153、癌胚抗原均為臨床常用乳腺癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物，對乳腺癌敏感度相對較高[34]；糖類抗原125、糖類抗原19-9也為臨床常用腫瘤標(biāo)志物，雖在乳腺癌方面敏感度不高，但部分患者仍會(huì)出現(xiàn)升高現(xiàn)象。本次研究結(jié)果顯示，患者服用乳腺癌一號(hào)方后，患者TAP數(shù)值、糖類抗原153、癌胚抗原均有明顯下降，雖然糖類抗原125、糖類抗原19-9治療前后數(shù)值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但數(shù)值均較治療前有所下降，提示中藥乳腺癌一號(hào)方對于三陰乳腺癌有一定療效。

研究還顯示，患者服用乳腺癌一號(hào)方后，其生理機(jī)能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力、社會(huì)功能、情感和精神健康等方面均有明顯改善。但因?yàn)楸敬窝芯繒r(shí)間較短，并未覆蓋患者5年生存期，因此乳腺癌一號(hào)方能否使患者長期生存受益尚無明確結(jié)論。