孫 皓 徐慧軍
復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(Recurrent abortion,RSA)是指連續(xù)發(fā)生2次及以上自然流產(chǎn)的情況,是育齡期婦女的常見疾病[1]。近年來隨著社會環(huán)境及自然環(huán)境的改變、工作及生活壓力的增加,RSA發(fā)生的概率也逐漸增加。絨毛膜下血腫(Subchorionic hematoma,SCH)是指絨毛膜與蛻膜之間部分分離引起出血,血液集聚在二者之間形成的血腫[2]。臨床上,以腹痛、陰道流血等先兆流產(chǎn)癥狀為其特征,亦可在常規(guī)B超檢查時發(fā)現(xiàn),不伴有先兆流產(chǎn)臨床表現(xiàn)。調(diào)查發(fā)現(xiàn)SCH的發(fā)病率呈逐年增高的趨勢[3],且復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(RSA)患者再懷孕后出現(xiàn)SCH的幾率也明顯高于常人。低分子肝素(Low molecular weight heparin,LMWH)是由普通肝素解聚制備而成的一類分子量較低的肝素總稱[4],聯(lián)合阿司匹林一起使用,可以借助該類藥物的強效抗栓作用,來改善絨毛膜下血腫情況[5],但仍有部分患者療效不佳,且出現(xiàn)了不良反應(yīng)。RSA合并SCH患者辨證屬于中醫(yī)“滑胎”“胎漏”“胎動不安”范疇,臨床觀察發(fā)現(xiàn)腎虛血瘀型較為常見。本文通過采用自擬方滋腎化瘀安胎方聯(lián)合達肝素鈉及阿司匹林治療RSA合并SCH,觀察其對孕期的癥狀改善、血腫縮小面積、血清β-HCG、E2、P水平的影響,探究其治療機制,為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。
1.1 一般資料選擇2019年1月1日—2019年12月31日于青島海慈醫(yī)療集團就診的RSA合并SCH患者共60例,年齡22~40歲。將所有患者按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組。對照組30例,年齡24~40歲,平均年齡(28.3±3.5)歲;流產(chǎn)次數(shù)2~4次,平均流產(chǎn)次數(shù)(2.9±0.5)次;孕周6~8周,平均(6.5±0.7)周。觀察組30例,年齡22~39歲,平均年齡(27.0±3.3)歲;流產(chǎn)次數(shù)2~4次,平均流產(chǎn)次數(shù)(3.0±0.4)次;孕周6~8周,平均(6.7±0.6)周。2組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本次研究經(jīng)過院內(nèi)倫理委員會批準(zhǔn)。
1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡20~40歲;②孕周6~12周;③符合RSA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];④符合SCH的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];⑤符合中醫(yī)腎虛血瘀證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8];⑥超聲診斷為宮內(nèi)早孕;⑦簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①確診為異位妊娠者;②合并生殖道畸形、子宮肌瘤或卵巢腫瘤者;③合并嚴(yán)重的心腦血管疾病者;④嚴(yán)重肝腎功能異常者;⑤對本研究所用的藥物過敏者。
1.3 治療方法對照組使用達肝素鈉注射液(AVENTIS Pharma Specialites生產(chǎn),進口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20000267,批準(zhǔn)文號:H20030601-605)5000IU,皮下注射,每日1次。阿司匹林腸溶片(丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字H21022137)25 mg,口服,每日1次。地屈孕酮片(Abbott Healthcare Prodycts B.V.生產(chǎn),進口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20010415,進口藥品注冊證號:H20110211)10 mg,口服,每日2次。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上,聯(lián)合自擬滋腎化瘀安胎方治療,方藥組成:續(xù)斷15 g,桑寄生12 g,菟絲子30 g,阿膠(烊化)6 g,枸杞子15 g,覆盆子15 g,女貞子15 g,香附子15 g,沙苑子15 g,桑椹15 g,熟地黃18 g,當(dāng)歸9 g,炒白芍15 g,川芎6 g,炙甘草9 g,丹參9 g(配方顆粒,由青島市海慈醫(yī)療集團制劑室提供)。每日1劑,400 ml/d,分早晚2次飯后沖服。
1.4 觀察指標(biāo)
1.4.1 安全性觀察在治療前及治療過程中定期(半個月)監(jiān)測肝腎功能及血常規(guī)等指標(biāo)。2組患者均要每周進行經(jīng)陰道超聲檢查一次,以明確2組患者胚胎發(fā)育及SCH的情況。若患者各項指標(biāo)均符合痊愈要求,則用藥超過既往最大流產(chǎn)時間;若患者出現(xiàn)胚胎停育,則停止一切保胎治療,按照自然流產(chǎn)進行對癥處理;未達到痊愈標(biāo)準(zhǔn)者用藥4周。
1.4.2 血清檢測指標(biāo)分別在治療前后靜脈采血,采用化學(xué)分析法測定血清人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)、雌二醇(E2)、孕酮(P)指標(biāo),并做好記錄(采血化驗均在青島海慈醫(yī)療集團檢驗科獨立完成)。
1.4.3 超聲檢測指標(biāo)均采用經(jīng)陰道彩色多普勒超聲(超聲均在青島海慈醫(yī)療集團婦科彩超室完成)方式分別于治療前后測定SCH面積大小。
1.4.4 臨床觀察指標(biāo)治療結(jié)束后,根據(jù)相關(guān)文獻標(biāo)準(zhǔn)評價2組患者的臨床治療效果。以陰道流血、腰酸、小腹痛癥狀、SCH完全消失,B超檢查顯示子宮大小及胚胎發(fā)育情況與孕周大致吻合為治愈; 以陰道流血、腰酸及小腹痛癥狀有所緩解,SCH縮小,B超檢查顯示子宮大小及胚胎發(fā)育情況與孕周大致吻合為有效; 以陰道流血、腰酸及小腹痛癥狀無改善或有加重,SCH未縮小或有增大,B超檢查顯示子宮大小及胚胎發(fā)育情況小于孕周,發(fā)展形成稽留流產(chǎn)或難免流產(chǎn)為無效;總有效率為治愈率與有效率之和。全部患者均隨訪至妊娠結(jié)束,觀察2組患者的妊娠結(jié)局。
2.1 2組患者治療前后血清β-HCG、E2、P水平比較治療前2組血清β-HCG、E2、P水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后均明顯升高,觀察組血清β-HCG、E2、P水平顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。
表1 2組患者治療前后血清β-HCG、E2、P水平比較 (例,
2.2 2組患者治療前后SCH面積比較治療前2組SCH面積比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),治療后均有所縮減,觀察組SCH面積顯著小于對照組(P<0.05)。見表2。
表2 2組患者治療前后SCH面積比較 (例,
2.3 2組患者治療前后臨床療效比較治療前后臨床療效比較,結(jié)果顯示觀察組療效與對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.10,P<0.05),總有效率高達93.3%。見表3。
表3 2組患者治療前后臨床療效比較 (例,%)
RSA是一種育齡期婦女常見的疾病,其發(fā)病率逐年上升,且RSA的復(fù)發(fā)風(fēng)險伴隨流產(chǎn)次數(shù)的增加而升高。SCH屬于妊娠早期的一種特殊病理狀態(tài),這些血腫的形成導(dǎo)致了子宮肌層與絨毛膜之間發(fā)生了不同程度的分離,妊娠早期出現(xiàn)SCH會影響胎兒正常的生長發(fā)育,從而導(dǎo)致自然流產(chǎn)的發(fā)生[9]。臨床研究發(fā)現(xiàn),RSA合并SCH的發(fā)病率越來越高,且此類患者的臨床癥狀較普通人嚴(yán)重,妊娠結(jié)局差,不良妊娠的發(fā)生率也更高。目前,關(guān)于該種疾病的具體發(fā)病機制尚不明確,故臨床中暫且缺乏科學(xué)有效的治療方案。此類疾病的發(fā)生,不僅極大地影響了婦女的身心健康和生育質(zhì)量,甚至可上升到家庭及社會問題,同時也威脅著生殖健康事業(yè)的發(fā)展。因此臨床中需盡早診斷并采取有效治療。
臨床治療,主要以安胎,減小或消除血腫,緩解患者癥狀為目的,常用的治療方法為安胎止血法。該治療方法主要是使用地屈孕酮、低分子肝素、阿司匹林等藥物[10],以達到安胎、抗凝及免疫保護的效果,減輕出血癥狀,然而臨床療效并不理想。近年來,中醫(yī)藥治療逐漸引起重視,臨床中應(yīng)用低分子肝素聯(lián)合阿司匹林結(jié)合中藥治療RSA合并SCH取得了理想的治療結(jié)果。本研究結(jié)果證實,經(jīng)過治療后,絨毛膜下血腫面積均較治療前明顯縮小,且中醫(yī)治療組患者血腫減小面積明顯優(yōu)于西醫(yī)治療組。由此可見,中醫(yī)藥治療對于提高本病的療效起著十分重要的作用。
低分子肝素作為高效抗凝劑,具有抑制凝血酶及凝血活性因子的作用,通過增加抗凝血酶的活性,保護血管壁,以改善胎盤血液循環(huán)[11]。阿司匹林屬于非甾體類抗炎藥,其應(yīng)用可明顯改善血液的高凝狀態(tài),有效抑制血小板凝集,預(yù)防血栓的形成,改善局部血液循環(huán),降低子宮動脈血流阻力,促進前列環(huán)素與血栓素平衡,增加胎盤血流,從而促進胚胎生長[12]。另外,有研究表明阿司匹林還具有免疫保護作用。2種藥物同時具有強效抗栓作用,聯(lián)合使用可使血腫情況得到改善。
本病屬于“滑胎”“胎動不安”“胎漏” 等范疇,主要因母體稟賦虛弱,故胞胎失養(yǎng)、胎結(jié)不實,以致發(fā)生隕墮。瘀血停滯于內(nèi),阻于胞宮,沖任氣血失調(diào),血不循經(jīng),致胎漏下血[13]。臨床觀察發(fā)現(xiàn),此類患者中腎虛血瘀型較為常見,RSA患者因多次流產(chǎn),損傷腎氣,久而發(fā)生腎虛,長此以往,臟腑功能失調(diào),氣血運行不暢,從而導(dǎo)致血瘀,阻滯胞宮,發(fā)為本病。該研究自擬方滋腎化瘀安胎方:續(xù)斷,主入肝、腎二經(jīng),腎主骨藏精,肝主筋藏血,故此藥可補精血而固筋骨,于胎產(chǎn)之病而言,尤為要藥。桑寄生,味苦,性平,主入足厥陰肝經(jīng)和足少陰腎經(jīng),亦有安胎之效。菟絲子為安胎用藥,并且具有補益肝腎、固沖止血之用,阿膠珠可填精、養(yǎng)血止血、安胎,枸杞子補腎精、壯陽道,覆盆子可養(yǎng)真陰、固精,女貞子、沙苑子、桑椹均以補腎為用,香附為女科之要藥,理氣以安胎,炒白芍主入肝經(jīng),可養(yǎng)血斂陰、調(diào)經(jīng)安胎,熟地黃為血中之血藥,通于肝、腎經(jīng),亦可滋腎陰。當(dāng)歸,歸心、肝、脾三經(jīng),心主血,肝藏血、脾為氣血生化之源,故是為血藥,聯(lián)合川芎可以起到活血、止血的作用,丹參有活血化瘀止血的作用,可破舊血、補新血,亦能安生胎,諸藥合用,共奏補腎安胎止血之功。
滋腎化瘀安胎方對于促進絨毛膜下血腫的吸收,以及調(diào)高孕早期激素雌、孕激素水平等方面療效顯著。綜上所述, 對于 RSA 合并 SCH 的患者,在應(yīng)用傳統(tǒng)安胎治療方法的同時采用低分子肝素及阿司匹林聯(lián)合中藥,可以取得顯著的治療效果,同時治療期間患者的不良反應(yīng)較少,安全性提高,這對患者的長期治療提供了幫助,因此值得在臨床中大力推廣應(yīng)用。