黃清華 黃凱舟 蔣開平 崔?，B

腹水是失代償期肝硬化患者嚴(yán)重并發(fā)癥之一，肝硬化患者約1/4可并發(fā)腹水[1]。肝硬化患者一旦出現(xiàn)腹水，則1年病死率約15%、5 年病死率為44%～85%[2,3]；若發(fā)展成肝硬化頑固性腹水(Refractory ascites,RA)，則1年病死率更高達(dá)60%以上[4]。因此，肝硬化RA患者臨床救治面臨重大挑戰(zhàn)。針對(duì)肝硬化RA治療，西醫(yī)目前尚無理想的方法，多以排放腹水，保肝抗炎、利尿、補(bǔ)充白蛋白等對(duì)癥治療，雖然這些方法能起到一定的效果，但均具有一定的局限性，如反復(fù)排放腹水、運(yùn)用大量利尿劑，會(huì)丟失大量蛋白，增加腎臟負(fù)擔(dān)，而且常誘發(fā)肝腎綜合征、肝性腦病、消化道出血、電解質(zhì)紊亂等嚴(yán)重并發(fā)癥[5]。上述這些措施治療主要針對(duì)住院患者，費(fèi)用消耗較大，對(duì)患者及家屬構(gòu)成了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，積極探索有效實(shí)用、操作簡(jiǎn)便且費(fèi)用合理的綜合治療方案以改善患者自覺癥狀、增強(qiáng)治療依從性、提高生存質(zhì)量，臨床意義重大。本研究探索了基于中醫(yī)學(xué)原理的逐水消脹散臍敷治療肝硬化RA患者，并通過體質(zhì)量、腹圍、24 h尿量、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、肝功能Child-Pugh分級(jí)、腎小球?yàn)V過率(GFR)等指標(biāo)，初步評(píng)估臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年1月—2019年12月在佛山市中醫(yī)院肝病科住院的肝硬化RA患者80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各40例。觀察組40例中，男35例，女5例；平均年齡(49.82±5.64)歲。對(duì)照組中，男36例，女4例；平均年齡(48.32±6.57)歲。2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2017年版《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥診療指南》[6]：①較大劑量利尿藥物(螺內(nèi)酯160 mg/d、呋塞米80 mg/d)治療至少1周或間斷治療性放腹水(4000～5000 ml/次)聯(lián)合白蛋白(20～40 g/(次·d))治療2周腹水無治療應(yīng)答反應(yīng)；②出現(xiàn)難控制的利尿藥物相關(guān)并發(fā)癥或不良反應(yīng)。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2017年版《肝硬化腹水中醫(yī)診療專家共識(shí)意見》[7]，即以腹部脹滿、小便短少、甚則腹大如鼓、皮色蒼黃、脈絡(luò)暴露為主要表現(xiàn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合頑固性腹水診斷標(biāo)準(zhǔn)；②依從性良好且愿意參加本試驗(yàn)的患者；③年齡18～60歲，男女不限；④均簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①對(duì)所用藥物過敏者; ②腎源性、心源性腹水，合并惡性腫瘤者; ③合并其他嚴(yán)重并發(fā)癥如消化道出血、肝性腦病、細(xì)菌性腹膜炎患者。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn)所有入選的受試者均有權(quán)隨時(shí)退出本試驗(yàn)，腹水存在而尚未完成臨床試驗(yàn)全程觀察，為脫落病例。雖然療程未滿，但腹水消失而提前結(jié)束臍敷治療的，不視為脫落病例。

1.6 治療方法對(duì)照組采用常規(guī)西醫(yī)治療: ①利尿藥: 螺內(nèi)酯片80 mg，口服，每天1次，以3 d階梯式遞增劑量，最大劑量不超過400 mg/d；呋塞米片40 mg，口服，每天1次，以3 d階梯式遞增劑量，最大劑量不超過160 mg/d。 ②人血白蛋白: 血清白蛋白<30 g/L者，人血白蛋白10 g，靜脈滴注，每天1次。 ③患者臥床休息，嚴(yán)格限鹽(3～5 g/d)，血鈉低于125 mmol/L者嚴(yán)格限水。④護(hù)肝支持治療：5%葡萄糖100 ml+多烯磷脂酰膽堿注射液10 ml，靜脈滴注，每天1次。觀察組在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，加用逐水消脹散臍敷治療。逐水消脹散由醋甘遂 20 g，肉桂20 g，姜半夏20 g等藥味組成，研磨粉碎，由佛山市中醫(yī)院制劑中心監(jiān)制為封包敷貼劑(規(guī)格25 cm×15 cm)。用法：臍周(神闕穴周圍)皮膚酒精消毒，逐水消脹散預(yù)熱后貼敷臍部,膠布固定，每天上午貼敷1 h，每天1次，14 d為一個(gè)療程。

1.7 療效指標(biāo)記錄24 h尿量、腹圍、體質(zhì)量、Child-Pugh 評(píng)分；腎小球?yàn)V過率(GFR):MERD簡(jiǎn)化公式，即eGFR=186 ×Scr(mg/dl)-1.154×年齡-0.203 (女性按計(jì)算結(jié)果×0.742)。

1.8 安全性指標(biāo)治療前后分別復(fù)查心電圖、胸片、血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后體質(zhì)量、腹圍、24 h尿量變化比較治療前后，對(duì)照組體質(zhì)量、腹圍及24 h尿量無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療前后，觀察組體質(zhì)量、腹圍及24 h尿量變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且24 h尿量明顯多于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

表1 2組患者治療前后體質(zhì)量、腹圍、24 h尿量比較 (例，

2.2 2組患者治療前后ALT變化比較2組治療后ALT水平均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但觀察組治療后ALT降低水平與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3 2組患者治療前后Child-Pugh評(píng)分、腎小球?yàn)V過率變化比較2組患者治療后Child-Pugh評(píng)分均較治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且觀察組治療后Child-Pugh評(píng)分改善情況優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。腎小球?yàn)V過率無論本組治療前后或2組治療后相互比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表2 2組患者治療前后ALT變化比較 (例，

表3 2組患者治療前后Child-Pugh評(píng)分、腎小球?yàn)V過率比較 (例，

2.4 不良反應(yīng)2組患者治療期間，血常規(guī)、大便常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能、胸片、心電圖檢查等安全性監(jiān)測(cè)項(xiàng)目均未出現(xiàn)異常變化。

3 討論

肝硬化RA發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，其中門靜脈壓力升高、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)活性增強(qiáng)、低蛋白血癥、淋巴回流受阻等多種因素在肝硬化頑固性RA的形成中發(fā)揮了重要作用[1]，尋找最佳治療方案是目前臨床的重點(diǎn)及難點(diǎn)。近年來，中醫(yī)外治法在肝硬化RA治療的應(yīng)用獲得了較多臨床關(guān)注，臍敷療法等在促進(jìn)RA消退、預(yù)防RA復(fù)發(fā)等方面的研究取得了長足進(jìn)步[8],但在中藥組方配伍內(nèi)涵、臨床研究方法學(xué)及療效機(jī)制探索等方面則有待優(yōu)化和提升[9,10]。

肝硬化腹水在中醫(yī)屬“臌脹”范疇，氣滯、血瘀、水停是形成鼓脹的基本病理因素，病理特點(diǎn)為本虛標(biāo)實(shí)[7]。其中，水濕內(nèi)停是RA患者的突出表現(xiàn)，主要因于肝、脾、腎三臟功能失調(diào)，肝失疏泄則氣血運(yùn)行不暢而致氣滯血瘀、“血不利則為水”，脾不運(yùn)化則水濕內(nèi)停，腎失溫煦則水濕不化。若水濕不散，郁久化熱，則易釀生濕熱，而濕熱熏蒸又可導(dǎo)致患者出現(xiàn)發(fā)熱或并發(fā)黃疸等不良轉(zhuǎn)歸；嚴(yán)重時(shí)則變生痰熱互結(jié)，蒙蔽心包，出現(xiàn)神志昏蒙等危候，故及時(shí)采用有效方藥或療法、逐消水濕內(nèi)停病理因素，對(duì)控制RA的發(fā)生發(fā)展具有重要臨床意義?；谏鲜鲋嗅t(yī)病因病機(jī)理論指導(dǎo)，本研究自制了由醋甘遂、肉桂、姜半夏等藥味組成的逐水消脹散，臍敷治療肝硬化RA患者。配方中，甘遂瀉水逐痰、破積散聚、消腫散結(jié)；肉桂補(bǔ)火助陽、散寒止痛、通經(jīng)引藥；姜半夏辛散溫通、化痰燥濕。上述配方臍敷給藥，則藥物可直接透過腹皮調(diào)節(jié)臟腑功能，激發(fā)機(jī)體正氣，改善局部微循環(huán)從而降低門靜脈壓力，持續(xù)發(fā)揮藥效[8]，并通過神經(jīng)系統(tǒng)的反射和傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)內(nèi)臟及其組織的生理活動(dòng)和病理變化，從而達(dá)到防病治病目的[11]。諸藥合用，敷臍治療，共奏通行經(jīng)脈、活血散結(jié)、利水逐濕之功，切中鼓脹氣滯、血瘀、水停的基本病理因素。

本研究結(jié)果顯示，肝硬化RA患者逐水消脹散敷臍治療前后，體質(zhì)量、腹圍及24 h尿量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)，而且24 h尿量明顯多于對(duì)照組(P<0.01)；西醫(yī)常規(guī)治療前后則差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在肝功能生化指標(biāo)改善方面，2組治后ALT水平均明顯低于治療前(P<0.05)，但治療后2組ALT降低水平則并異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。更為重要的是，2組患者治療后肝功能Child-Pugh評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且逐水消脹散臍敷治療組的改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，但腎小球?yàn)V過率(GFR)變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

綜上所述，逐水消脹散臍敷主要通過增加24 h尿量及改善肝功能Child-Pugh評(píng)分而有效治療肝硬化RA患者，并通過降低患者體質(zhì)量及腹圍而緩解患者臨床主要不適癥狀，增加治療依從性，具有臨床應(yīng)用價(jià)值，遠(yuǎn)期療效及藥物作用機(jī)制正在進(jìn)一步研究觀察中。