高 旭，關(guān)勝江，趙會(huì)叢，馬娟娟，陳麗娜，程 杰

（河北省中醫(yī)院，河北 石家莊 050000）

注射用12 種復(fù)合維生素屬?gòu)?fù)方維生素制劑，含水溶性和脂溶性維生素，臨床多用于經(jīng)胃腸道營(yíng)養(yǎng)攝取不足的患者。該藥臨床用量大，引起的藥品不良反應(yīng)（ADR）屢有報(bào)道，對(duì)其安全性的關(guān)注逐漸增多。本研究中檢索了中國(guó)知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)至2020 年6 月有關(guān)該制劑所致ADR 相關(guān)個(gè)案報(bào)道文獻(xiàn)資料。并收集我院應(yīng)用該制劑導(dǎo)致嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)2 例，納入文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析。為該制劑的臨床安全、合理用藥提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 病例1

患者，女，32 歲，身高162 cm，體質(zhì)量41.5 kg，體質(zhì)量指數(shù)15.81 kg／m2。主因“慢性胃炎”于2019 年3 月24 日收入我院。否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史。體格檢查示，體溫36.2℃，心率66 次／分，呼吸18 次／分，血壓117／75mmHg(1 mmHg ＝0.133 kPa)。貧血面容、神志清楚、體位自主，查體合作，腹平坦，全腹觸之柔軟，劍突下壓痛，余未見(jiàn)異常。3 月24 日開(kāi)始使用注射用12 種復(fù)合維生素（山西普德藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093720，批號(hào)為12181113，規(guī)格為每支5 mL）1 支＋5%葡萄糖注射液250 mL，靜脈滴注；注射用蘭索拉唑30 mg ＋0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜脈滴注；注射用益氣復(fù)脈（凍干）1.3 g ＋5%葡萄糖注射液250 mL，靜脈滴注，均每天1 次。3 月28 日停用注射用益氣復(fù)脈（凍干），給予注射用丙氨酰谷氨酰胺10 g ＋復(fù)方氨基酸注射液（18AA）250 mL，靜脈滴注，每天1 次?？诜鞍诅晁徼F口服溶液、益氣維血膠囊改善貧血，茵連和胃顆粒、達(dá)立通顆粒和胃降逆。4 月1 日8：50 靜脈滴注注射用12 種復(fù)合維生素2 min 后，患者突然出現(xiàn)頭暈、心慌、呼吸加快。立即停止輸液，予以吸氧，靜脈滴注0.9%氯化鈉注射液，苯海 拉明20 mg 肌 肉注射，血壓130 ／90 mmHg，心率110 次／分。癥狀未緩解。予地塞米松磷酸鈉注射液5 mg入壺，1 min 后胸悶緩解，頭暈、心慌、呼吸急促減輕。8：55患者自述右側(cè)上肢發(fā)麻，停用0.9%氯化鈉注射液。9：05 再次出現(xiàn)心慌、四肢抖動(dòng)，血壓132／89 mmHg，心率115 次／分，予肌肉注射地西泮注射液6.6 mg，測(cè)得心率80 次／分，體溫37.3 ℃，呼吸急促癥狀緩解。9：15四肢抖動(dòng)緩解，血壓114／70 mmHg，心率85 次／分，呼吸平穩(wěn)。12：48 再次出現(xiàn)呼吸急促、頭暈、心慌，伴有四肢抖動(dòng)，心率130 次／分，血壓140／90 mmHg，呼吸30 次／分，血氧飽和度100%。予勞拉西泮1 mg 舌下含服，3 min后患者呼吸急促、心慌緩解，頭暈減輕；13：03 患者四肢抖動(dòng)緩解，心率92 次／分，血壓107／70mmHg，呼吸20 次／分，血氧飽和度100%，體溫37.0 ℃。考慮注射用12 種復(fù)合維生素致過(guò)敏反應(yīng)，誘發(fā)癔癥性抽搐。心臟彩超，頭顱、胸椎磁共振(MRI)，腦電圖結(jié)果均未見(jiàn)異常。排除器質(zhì)性病變。結(jié)合漢密爾頓抑郁量表評(píng)分，診斷為輕度抑郁。先后給予勞拉西泮、丙戊酸鎂緩釋片、草酸西酞普蘭片等對(duì)癥治療。上述癥狀以右上肢為甚，發(fā)作頻率由2 ～3 次至偶有發(fā)作。1 周后未再出現(xiàn)手抖、頭暈、心慌等癥狀，2 周后一般狀況好轉(zhuǎn)。

1.2 病例2

患者，男，31 歲，因“急性胰腺炎”于2020 年3 月6 日入院，入院當(dāng)天予注射用12 種復(fù)合維生素（批號(hào)為12190820，余參數(shù)不變）＋10%葡萄糖注射液500 mL，靜脈滴注，每天1 次。約1 min 后，突然出現(xiàn)腰背部疼痛加重、腹痛、全身發(fā)癢、皮疹、全身潮紅、呼吸急促、不能平臥等癥狀，心率最高120 次／分，呼吸30 次／分。予0.9%氯化鈉注射液沖管，肌肉注射苯海拉明注射液20mg，地塞米松磷酸鈉注射液5 mg 入壺。患者煩躁、呼吸困難、四肢青紫，予吸氧、補(bǔ)液及鹽酸腎上腺素注射液0.1 mg 靜脈注射，給藥3 次；予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg 靜脈注射2 次。患者呼吸好轉(zhuǎn)，尚可平臥，血氧飽和度88%，血壓68／48 mmHg，給予10%葡萄糖注射液靜脈滴注，10 min 后測(cè)血糖9.1 mmol／L。繼續(xù)予以吸氧，鹽酸腎上腺素注射液0.5 mg 深部肌肉注射，鹽酸多巴胺入壺，患者呼吸好轉(zhuǎn)，四肢青紫緩解，無(wú)皮膚瘙癢，仍有腰背部疼痛，血氧飽和度波動(dòng)于97% ～99%，血壓86／52 mmHg。床旁心電圖示，竇性心律不齊，偶發(fā)室性早搏，ST－T 異常。繼續(xù)予補(bǔ)液，0.9%氯化鈉注射液250mL ＋鹽酸多巴胺60 mg，靜脈緩慢滴注，血壓99／59 mmHg，血氧飽和度99%，呼吸21 次／分，心率86 次／分?；颊呷沓奔t、皮疹逐漸消退，喉頭水腫好轉(zhuǎn)。次日患者一般狀況可，無(wú)特殊不適。

2 文獻(xiàn)資料

以“12 種復(fù)合維生素”“不良反應(yīng)”“副作用”為關(guān)鍵詞，剔除資料不全、重復(fù)報(bào)告病例，共檢索到12 種復(fù)合維生素所致ADR 報(bào)道13 篇（15 例）。納入上述病例2 例，共17 例。分別對(duì)患者的年齡、性別、原患疾病、ADR 發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析。結(jié)果見(jiàn)表1 至表4。

表1 患者性別與年齡分布（n ＝17）Tab.1 Distribution of patients′ gender and age（n ＝17）

表2 不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間分布（n ＝17）Tab.2 Occurrence time of ADRs（n ＝17）

表3 患者原患疾病分布（n ＝17）Tab.3 Distribution of patients′ primary diseases（n ＝17）

表4 患者ADR 臨床表現(xiàn)（n ＝82）Tab.4 Clinical manifestations of ADRs in patients（n ＝82）

3 討論

注射用12 種復(fù)合維生素由維生素A 棕櫚酸酯、維生素D3、維生素E、維生素C、維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12、葉酸、右泛醇、生物素、煙酰胺組成。其藥品說(shuō)明書(shū)指出“由于本品含有維生素B1，某些過(guò)敏體質(zhì)者可能會(huì)產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)。對(duì)煙酰胺敏感的個(gè)體可能出現(xiàn)面紅、瘙癢或皮膚燒灼感”，但并未明確過(guò)敏癥狀，建議增加安全性信息提示。檢索其上市以來(lái)的ADR相關(guān)報(bào)道共13 篇（15 例），停藥后經(jīng)對(duì)癥處理大部分預(yù)后良好[1]，其中1 例死亡，因此需重視嚴(yán)重ADR 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但由于缺少系統(tǒng)研究，其ADR 的總體發(fā)生率不明確。本研究中ADR 男女比例為2.4 ∶1，男性多于女性。從年齡構(gòu)成上分析，各年齡段均有分布，但18 ～65 歲成年人占70.59%，提示臨床需關(guān)注成年男性使用注射用12 種復(fù)合維生素時(shí)發(fā)生嚴(yán)重ADR 的可能。但本研究納入樣本較少，故該制劑ADR 的發(fā)生與性別的相關(guān)性有待進(jìn)一步研究。

本研究中骨科、外科、胃腸科患者使用該制劑發(fā)生ADR 較多，可能與該類(lèi)患者多需進(jìn)行手術(shù)，經(jīng)胃腸道營(yíng)養(yǎng)攝取不足有關(guān)。從ADR 發(fā)生時(shí)間來(lái)看，大多數(shù)發(fā)生于首次用藥10 min 內(nèi)（52.94%）。導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)的機(jī)制可能是患者對(duì)本品中的任何1 種（維生素）成分過(guò)敏。特別是維生素B1、維生素B12，國(guó)內(nèi)外均可見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)報(bào)道[2－4]。維生素B1硫胺結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定裂解釋放出致敏原如噻唑等物質(zhì)，誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)[5]。維生素B12導(dǎo)致過(guò)敏的機(jī)制與免疫球蛋白E（IgE）介導(dǎo)的反應(yīng)有關(guān)[3]。維生素B1的ADR表現(xiàn)如胸悶、呼吸急促等，大劑量使用還可能發(fā)生疲倦、煩躁、頭痛、食欲下降、水腫及心律失常[6]。維生素B1可引起速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，提示臨床對(duì)于用藥初期特別是初次用藥前10 min 應(yīng)加強(qiáng)巡視。

病例1 于4 月1 日靜脈滴注第一組該制劑時(shí)，出現(xiàn)頭暈、胸悶、呼吸加快、四肢抖動(dòng)等癥狀，立即停藥，對(duì)癥處理?；颊甙l(fā)生ADR 前，神志清楚，無(wú)焦慮抑郁癥狀。首次ADR 發(fā)作時(shí)，無(wú)不良言語(yǔ)刺激，且停藥后癥狀反復(fù)發(fā)作，持續(xù)幾天才逐漸緩解。不能用病情進(jìn)展解釋?？赡苁窃撝苿┯绊懟颊咔榫w，誘發(fā)其焦慮抑郁。過(guò)敏反應(yīng)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，反復(fù)發(fā)作，研究期間國(guó)內(nèi)尚無(wú)該制劑誘發(fā)焦慮抑郁的相關(guān)報(bào)道。病例1 發(fā)生ADR 前已連續(xù)多日靜脈滴注該制劑，與常見(jiàn)速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)不同。李燕等[5]報(bào)道，該制劑用藥第9 天出現(xiàn)胸悶、呼吸困難伴頭暈；徐萌等[7]報(bào)道，該制劑用藥第12 天發(fā)生喉頭水腫，表現(xiàn)為臉紅、憋氣、口唇青紫、呼吸困難癥狀，均為遲發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。提示連續(xù)多日使用時(shí)需關(guān)注遲發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的可能。

從ADR 的臨床表現(xiàn)來(lái)看，以皮膚及其附件為主（29.27%），主要表現(xiàn)為口唇發(fā)紺、皮膚潮紅、皮疹、瘙癢等。其次是呼吸系統(tǒng)損害，表現(xiàn)為胸悶、呼吸困難。病例2 出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏性休克，文獻(xiàn)報(bào)道5 例因過(guò)敏性休克危及生命[8－11]，1 例因大皰性表皮壞死松解型藥疹導(dǎo)致死亡[12]。提示臨床需特別關(guān)注該藥引起的嚴(yán)重ADR，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，避免嚴(yán)重后果的發(fā)生。

該制劑輔料聚山梨酯80 為常見(jiàn)致敏原，可通過(guò)直接刺激肥大細(xì)胞和（或）嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒釋放過(guò)敏介質(zhì)誘發(fā)ADR[9]。維生素類(lèi)藥物會(huì)引起神經(jīng)系統(tǒng)病變，以及因過(guò)敏反應(yīng)引起患者焦慮抑郁[10]。本研究提示，醫(yī)務(wù)工作者在用藥前應(yīng)詳細(xì)了解患者的藥物過(guò)敏史，慎用于過(guò)敏體質(zhì)者，且遲發(fā)過(guò)敏反應(yīng)在用藥初期難以識(shí)別，在用藥過(guò)程中需密切觀察，加強(qiáng)巡視，特別是用藥前10 min，一旦發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，并對(duì)癥處理，及時(shí)安撫患者，減少患者的緊張心理，重視慢性胃炎患者的用藥反應(yīng)，保證患者用藥安全。