何 波，曹云亮，王雨楠，吳夢嘉，陸彥伊，周國旗，柏玉舉，馬 虎，胡 威

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 胸部腫瘤科，貴州 遵義 563099；2.遵義醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 胸部腫瘤科，貴州 遵義 563099；3.遵義市紅花崗區(qū)人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，貴州 遵義 563000)

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，也是我國常見的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤，死亡率居全球惡性腫瘤首位[1]。其主要包括非小細胞肺癌( Non-small cell lung cancer,NSCLC)和小細胞肺癌(Small cell lung cancer,SCLC)兩類。過去，晚期NSCLC患者的5年生存率不足5%[2]，近年來隨著分子靶向及抗血管生成藥物的興起，晚期NSCLC患者生存率不斷攀升，但仍有部分患者面臨著缺乏分子靶點或靶向藥物耐藥等問題；而相比之下SCLC患者預(yù)后更差，且缺乏強有效的治療手段，5年生存率微乎其微。免疫治療是繼手術(shù)、放化療、靶向治療后又一種新興，且極具前景的抗腫瘤治療手段之一。其中，以程序性死亡蛋白-1(Programmedcell death protein1,PD-1)/程序性死亡蛋白配體-1(Programmed death ligand 1,PD-L1)抑制劑為主的免疫治療是當前臨床研究的熱點，Checkmate、Keynote、IMpower系列臨床研究[3-9]已證實進口PD-1/PD-L1抑制劑在晚期肺癌適應(yīng)人群中的有效性及安全性，此外，多款國內(nèi)自主研發(fā)的PD-1抑制劑在晚期肺癌領(lǐng)域亦暫露頭角[10-11]，正在逐漸改變著晚期肺癌的治療格局，但上述藥物研發(fā)應(yīng)用周期短，上市時間不長，且可能潛在多器官、多系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)(Immune-related adverse events,irAEs)的可能，有待臨床實踐驗證。

本研究旨在回顧性分析我院單中心晚期肺癌患者使用國產(chǎn)PD-1抑制劑治療的療效及安全性，為更多接受免疫治療晚期肺癌患者提供“真實世界”的治療經(jīng)驗，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 對象 回顧性收集2018年4月至2020年9月于遵義醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受國產(chǎn)PD-1抑制劑治療的晚期肺癌患者的臨床資料。本研究已通過我院倫理委員會批準。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 ①經(jīng)細胞學(xué)或病理學(xué)確診為肺癌；②年齡>18周歲；③根據(jù)臨床分期為IV期的患者(參考2017年AJCC第8版分期標準)；④美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern cooperative oncology group，ECOG) PS評分≤2分；⑤至少接受2～3個周期免疫治療；⑥具有至少1個可測量病灶；⑦接受PD-1抑制劑治療前完善常規(guī)的基線檢查(血常規(guī)、血液生化、心電圖、心肌酶學(xué)、甲功及胸腹部CT等)。

1.2.2 排除標準 ①無明確病理診斷信息；②合并其他惡性腫瘤；③合并重要臟器功能不全；④患有嚴重精神障礙疾病；⑤需要長期口服皮質(zhì)類激素；⑥隨訪截止時未完成2個周期的免疫治療。

1.3 治療方案 納入分析的晚期肺癌患者均接受國產(chǎn)PD-1抑制劑(包括信迪利單抗注射液(Sintilimab)(生產(chǎn)廠家：信達生物制藥有限公司) 200 mg ivgtt q3w 、特瑞普利單抗注射液(Toripalimab)(生產(chǎn)廠家：蘇州眾合生物醫(yī)藥科技有限公司)3 mg/kgivgtt q2w、卡瑞利珠單抗注射液(Camrelizumab)(生產(chǎn)廠家：蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司)200 mg ivgtt q3w、替雷利珠單抗注射液(Tislelizumab)(生產(chǎn)廠家：勃林格殷格翰生物藥業(yè)(中國)有限公司)200 mg ivgtt q3w)單藥或聯(lián)合化療等治療，治療期間每6～8周行血液生化、甲狀腺功能、心電圖、心肌酶學(xué)、甲功及影像學(xué)等檢查評估臨床療效及副反應(yīng)。

1.4 療效和不良反應(yīng)評價及標準 根據(jù)實體瘤療效評價標準(Response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)1.1版進行療效評價為：完全緩解(Complete response，CR)、部分緩解(Partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(Stable disease，SD)和疾病進展(Progressive disease，PD)；客觀緩解率(Objective response rate，ORR)定義為(CR+PR)/(CR+PR+SD+ PD)×100%；疾病控制率(Disease control rate，DCR) 定義為(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)×100%；總生存期(Overall survival，OS)是指患者從免疫治療開始至因任何原因引起死亡的時間，無進展生存期 (Progression free survival，PFS) 定義為患者免疫治療開始至疾病進展或死亡的時間；失訪或隨訪截止仍未發(fā)生事件定義為刪失。根據(jù)中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)肺癌診療指南(2019)[12]，免疫治療不良反應(yīng)類型包括皮膚毒性、內(nèi)分泌毒性、心臟毒性等14種類型，并根據(jù)毒性分為5個級別：G1:輕度毒性；G2:中度毒性；G3:重度毒性；G4:危及生命的毒性；G5:與毒性相關(guān)的死亡。不良事件的評價采用不良反應(yīng)術(shù)語標準 (Common terminology criteria adverse events，CTCAE) 4.0 3版。

1.5 隨訪 采用查閱醫(yī)院住院系統(tǒng)電子病例和電話等方式進行隨訪，隨訪截至日期為2021年1月15日，中位隨訪時間為13.5月。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 采用Excel錄入數(shù)據(jù)，使用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用描述性統(tǒng)計分析。使用GrphPad Prism 8.0軟件繪制生存曲線。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料 根據(jù)納入及排除標準，共納入63例晚期肺癌患者?；颊叩幕€臨床特征如性別、年齡、病理類型等(見表1)。

表1 63例晚期肺癌患者的臨床特征

2.2 近期療效評價 63例患者中可行近期療效評價的55例，其ORR和DCR為32.73%(18/55)、72.73%(41/55)。其中，NSCLC患者的ORR及DCR分別為39.02%(16/41)、75.61%(31/41)，單藥治療的ORR及DCR為55.55%(5/9)、88.89%(8/9)，聯(lián)合治療的ORR及DCR為34.37%(11/32)、71.87%(23/32)；SCLC患者的ORR及DCR為14.29%(2/14)、64.29%(9/14)，單藥治療的2例患者療效均SD，聯(lián)合治療的ORR及DCR為16.67%(2/12)、58.33%(7/12)。以PD-1/PD-L1抑制劑用于一線治療的ORR及DCR為34.62%(9/26)、76.92%(20/26)，單藥治療的ORR及DCR為33.33%(2/6)、83.33%(5/6)，聯(lián)合化療的ORR及DCR分別為33.33%(5/15)、73.33%(11/15)，聯(lián)合化療和抗血管生成治療的ORR及DCR分別為40.00%(2/5)、80.00%(4/5)；用于后線治療的總ORR及DCR分別為32.14%(9/28)、75.00%(21/28)，單藥治療的ORR及DCR為60.00%(3/5)、100.00%(5/5)，聯(lián)合化療的ORR及DCR為25.00%(3/12)、75.00%(9/12)，聯(lián)合抗血管生成治療5例的ORR及DCR為25.00%(1/5)、40.00%(2/5)，聯(lián)合化療和抗血管生成治療的ORR及DCR 40.00%(2/5)、60.00%(3/5)。

本研究共14例患者行PD-L1檢測(一線和后線用藥分別檢測8例及6例)，其中，一線單藥治療1例PD-L1 TPS<1%的患者療效達SD，后線單藥治療1例PD-L1TPS≥5%的患者療效達SD。另外， 31例行驅(qū)動基因檢測的患者中15例存在基因突變(包括4例EGFR(+)，2例ALK(+),3例KRAS(+)，1例ERBB2(+)，2例BRAF(+)，2例HER-2(+)，1例EGFR(+)合并TP53(+)及KRAS(+)，其中5例EGFR(+)患者3例達PR，1例達SD，另外1例暫不可評價，2例ALK(+)患者均無效；4例KRAS(+)患者1例達CR，1例達PR，2例達SD(見表2)。

表2 55例晚期肺癌患者近期療效評價

2.3 生存分析 隨訪截止至2021年1月15日，共有15例患者死亡，中位隨訪時間為13.5月。納入分析的晚期肺癌患者的中位PFS為8.10月；其中，NSCLC患者中位PFS為8.10月，SCLC患者的中位PFS為5.97月；中位OS數(shù)據(jù)均未成熟(見圖1)。NSCLC患者中PD-1抑制劑單藥治療患者的中位PFS為6.57月，聯(lián)合治療患者的中位PFS為9.63月(見圖2)。

2.4 不良反應(yīng) 63例患者總體irAEs發(fā)生率為60.32%(38/63)，其中發(fā)生率>10%的irAEs依次為胃腸毒性、血液毒性、肺毒性、甲狀腺功能異常及肝毒性；≥G3級的irAEs發(fā)生率為7.94%；年齡>70歲患者irAEs發(fā)生率為62.5%(5/8)，年齡<70歲患者irAEs發(fā)生率為58.18%(32/55)；此外， 1例患者因免疫治療后出現(xiàn)肝功能異常及肺炎死亡(見表3)。PD-1抑制劑聯(lián)合化療患者發(fā)生≥G3級不良反應(yīng)率為12.12%(4/33)。免疫治療聯(lián)合化療及抗血管生成治療發(fā)生≥G3級不良反應(yīng)率為8.33%(1/12)。1例V600E突變的患者免疫治療聯(lián)合維莫非尼或達拉菲尼+曲美替尼過程中均未見嚴重不良事件的發(fā)生。本研究大部分發(fā)生irAEs的患者經(jīng)激素和對癥處理后緩解，未出現(xiàn)不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥。不同治療方案具體免疫相關(guān)不良反應(yīng)情況如下(見表4)。

表3 免疫相關(guān)不良反應(yīng)的類型分布和發(fā)生率

表4 不同治療方案發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)的類型分布和發(fā)生率

A：63例晚期肺癌患者PFS曲線；B：45例晚期NSCLC患者PFS曲線；C：18例晚期SCLC患者PFS曲線。圖1 63例晚期肺癌患者PFS曲線

A：PD-1抑制劑單藥治療PFS曲線；B：PD-1抑制劑聯(lián)合治療PFS曲線。圖2 NSCLC患者接受PD-1抑制劑單藥和聯(lián)合治療PFS曲線

3 討論

當前，以PD-1/PD-L1抑制劑為主導(dǎo)的免疫治療持續(xù)更新著晚期肺癌的治療策略及理念，與化療和小分子酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitor,TKI)不同，化療和TKI主要是通過作用于腫瘤細胞，發(fā)揮“直接”抗腫瘤作用；而PD-1/PD-L1抑制劑通過激活腫瘤免疫細胞，改善免疫微環(huán)境，發(fā)揮“間接”抗腫瘤效應(yīng)，因此，其作用效能及毒副反應(yīng)可能與“傳統(tǒng)”治療截然不同。

對于經(jīng)治驅(qū)動基因陰性的NSCLC患者，早期CheckMate017/057、Keynote-010、OAK等研究[7,13-14]表明：相較“標準”化療方案，PD-1/PD-L1抑制劑明顯提高患者的近期療效，ORR維持在20% 左右，高于“標準”方案”約10%,且一定程度改善患者的PFS，而對其可能的“療效”預(yù)測標記PD-L1的表達依耐性不強。以上研究結(jié)果初步奠定了PD-1/PD-L1抑制劑在晚期NSCLC“后線”治療中的地位，同時也將有關(guān)探討迅速推向晚期“一線”治療領(lǐng)域，基于Keynote 024及后續(xù)Keynote 042研究[14]表明：無論PD-L 1(TPS)>50%還是>1%的驅(qū)動基因陰性NSCLC均能從派姆單抗單藥“一線”治療中獲益，優(yōu)選人群(TPS>50%)ORR甚至接近45%，明顯高于經(jīng)典“含鉑”化療方案約30%的有效率，且部分亞組可取得PFS和(或)OS獲益，這為將“派姆單抗”作為PD-L 1(TPS)>1%驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC“一線”治療策略提供了依據(jù)。本研究驅(qū)動基因陰性的NSCLC患者單藥治療的ORR為55.56%，中位PFS為6.57月，提示：國產(chǎn)PD-1抑制劑單藥亦可為驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者帶來獲益。

盡管如此，PD-1/PD-L1抑制劑單藥一線用于晚期NSCLC的治療仍存在諸多問題，譬如：可選擇人群范圍窄、ORR不高及對PD-L 1(TPS)<1% 的患者療效不確切等?；谶M口藥物的Keynote 189/407、IMpower 130等研究[15-17]對于驅(qū)動基因陰性而PD-L 1表達狀態(tài)不經(jīng)選擇的患者采取免疫聯(lián)合化療的“強-強”聯(lián)合方式，結(jié)果表明：聯(lián)合治療患者的ORR最高可達60%～70%，中位PFS延長約3月；而源于國產(chǎn)藥物的RATIONALE 304/307及CameL研究[18-19]結(jié)果表明PD-1抑制劑聯(lián)合化療治療驅(qū)動基因陰性的NSCLC患者較單純化療明顯獲益，ORR最高達74.8%，中位PFS延長約2月，與進口藥物相比毫不遜色。本研究對于驅(qū)動基因陰性、PD-L1表達不經(jīng)選擇的NSCLC患者，免疫聯(lián)合化療的ORR為37.93%，中位PFS為9.63月，支持前瞻性研究的結(jié)論。此外，抗血管生成治療被認為可促進血管正?；纳颇[瘤免疫微環(huán)境，提高免疫治療和(或)化療療效，IMpower 150研究[20]中對于NSCLC患者，阿替利珠單抗+Bev+卡鉑+紫杉醇組較Bev+卡鉑+紫杉醇組ORR提升約15%,PFS顯著延長1.5月。一項卡瑞利珠聯(lián)合阿帕替尼用于經(jīng)治晚期非鱗NSCLC的II期研究結(jié)果表明，卡瑞利珠聯(lián)合阿帕替尼在晚期NSCLC患者中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤療效，ORR為30.8%。另外一項信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼一線治療晚期NSCLC的結(jié)果，ORR(72.7%)已達主要終點，DCR為100%[21]。本研究免疫聯(lián)合抗血管生成治療和(或)聯(lián)合化療治療的ORR為36.36%。提示：國產(chǎn)PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成治療具有較好的應(yīng)用前景。

此外，有研究表明PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療在EGFR/ALK突變患者中療效有限，且部分患者易出現(xiàn)“超進展”現(xiàn)象[22]，而K-RAS突變與免疫治療療效正相關(guān)[23]。IMpower 150研究[20]發(fā)現(xiàn)接受阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及化療的EGFR/ALK突變晚期非鱗NSCLC患者的中位PFS優(yōu)于接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療的患者(9.7月VS6.1月，P=0.0253)。另外一項關(guān)于特瑞普利單抗聯(lián)合化療治療EGFR突變TKI耐藥T790M陽性NSCLCII期研究表明：在ITT人群中ORR為50.0%,DCR為87.5%，中位PFS為7.0月。本研究5例EGFR(+)患者3例達PR，其中1例為后線單藥治療，2例ALK(+)無效，4例K-RAS(+)患者ORR達50%，這支持對于驅(qū)動基因陽性的NSCLC患者在選擇免疫治療時需區(qū)別對待，同時，我們也期待PD-1/PD-L1抑制劑用于驅(qū)動基因陽性患者正在進行的Ⅲ期Keynote789、ORIENT-31等相關(guān)研究結(jié)果，并給出更多的臨床參考。

SCLC腫瘤突變負荷高，且具有潛在免疫源性，因此，理論上SCLC患者更可能從免疫治療中獲益。IMpower133研究[24]顯示阿替利珠單抗聯(lián)合化療用于初治的EC-SCLC患者較標準化療其ORR無顯著差異(60.2% VS 64.4%)，中位PFS延長約1月。另一項CASPIAN研究[25]也顯示免疫聯(lián)合化療較單純化療ORR提升約10%。本研究SCLC的ORR為14.29%，中位PFS為5.97月，其中2例后線單藥治療患者療效均達SD，同樣提示SCLC能從免疫治療中獲益。

PD-1/PD-L1抑制劑通過作用于機體免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，其可能導(dǎo)致自身免疫耐受失衡，引起irAEs。irAEs可發(fā)生在全身任何器官系統(tǒng)，以皮膚、肺、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)較為常見，眼、神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)等相對罕見，其中以免疫相關(guān)性心肌炎致死率最高[26- 27]。既往研究顯示中晚期NSCLC使用PD-1/PD-L1抑制劑后任何級別不良反應(yīng)的發(fā)生率較使用化療及靶向治療低[28]。本研究irAEs發(fā)生率較高的類型為胃腸毒性、血液毒性及肺毒性等，≥G3級irAEs發(fā)生率為7.94%； PD-1抑制劑聯(lián)合化療和(或)抗血管生成治療患者發(fā)生≥G3級irAEs率為11.11%，大部分經(jīng)早期激素等對癥處理后緩解。另有研究表明高齡(>70歲)腫瘤患者接受PD-1/PD-L1抑制劑治療后irAEs發(fā)生率與總?cè)巳簾o統(tǒng)計學(xué)差異，免疫治療相關(guān)的毒性譜相當[29-30]。本研究年齡>70歲及<70歲患者irAEs發(fā)生率分別為62.5%、58.18%。以上結(jié)果提示：國產(chǎn)PD-1抑制劑治療晚期肺癌安全性較好。

綜上，國產(chǎn)PD-1抑制劑治療晚期肺癌療效可，安全性較好。但由于本研究為單中心研究，且組織學(xué)分類多樣，治療方案不統(tǒng)一及樣本量小，因此需納入更多患者來進一步驗證我們的結(jié)論。