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        甲殼質(zhì)酶蛋白40、糖類抗原125和人附睪蛋白4在子宮內(nèi)膜癌病人血清中的表達(dá)及診斷價值

        2021-09-02 08:58:12王曉諾包香香陳芳
        安徽醫(yī)藥 2021年9期
        關(guān)鍵詞:標(biāo)志物效能內(nèi)膜

        王曉諾,包香香,陳芳

        作者單位:1濰坊醫(yī)學(xué)院研究生院,山東濰坊261000;2濰坊市人民醫(yī)院婦科,山東濰坊261000

        子宮內(nèi)膜癌是女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中的一種常見類型,在發(fā)達(dá)國家已穩(wěn)居第一,在我國僅次于宮頸癌,據(jù)2015年國家癌癥中心統(tǒng)計,其發(fā)病率達(dá)63.4/10萬,病死率達(dá)21.8/10萬。近年來,其發(fā)病率和病死率有上升趨勢,并呈現(xiàn)年輕化。臨床上主要的診斷方法有子宮內(nèi)膜活檢和影像學(xué)檢查,缺乏如宮頸癌細(xì)胞學(xué)篩查一樣有效、便捷的篩查方法。而血清腫瘤標(biāo)志物檢測具有創(chuàng)傷小、簡便、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)勢,在眾多惡性腫瘤的早期診斷和預(yù)后評估方面起著重要作用。糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)是目前應(yīng)用較廣泛的腫瘤標(biāo)志物,在子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用具有一定的臨床意義,因其敏感性較低,許多臨床醫(yī)師認(rèn)為對早期癌變病人的診斷價值較小。人附睪蛋白4(human epididymal protein 4,HE4)和甲殼質(zhì)酶蛋白40(Human Chitinase-3 like protein 1,YKL-40)是近年來發(fā)現(xiàn)的新型生物學(xué)指標(biāo),兩者在一些炎性疾病、惡性腫瘤中的應(yīng)用有顯著成效。本研究旨在探討血清中YKL-40、CA125和HE4表達(dá)在子宮內(nèi)膜癌病人中的臨床意義,以及聯(lián)合檢測的診斷價值,為提高子宮內(nèi)膜癌病人的生存質(zhì)量。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        選擇2017年9月至2019年12月在濰坊市人民醫(yī)院婦科收治的經(jīng)組織病理確診為子宮內(nèi)膜癌的51例病人為試驗組,年齡(58.51±8.61)歲,范圍為40~74歲。按照國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)2009年修訂的手術(shù)-病理分期進(jìn)行劃分,Ⅰ期43例,Ⅱ期4例,Ⅲ期4例。按組織病理類型,子宮內(nèi)膜樣腺癌44例,漿液性癌4例,透明細(xì)胞癌2例,癌肉瘤1例;其中子宮內(nèi)膜樣腺癌按組織學(xué)分級,高分化(G1)12例,中分化(G2)28例,低分化(G3)4例。選擇同期收治的子宮良性病變(經(jīng)組織病理確診為子宮內(nèi)膜息肉、子宮肌瘤)的40例病人為對照組,年齡(55.00±8.83)歲,范圍為32~72歲。兩組年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(

        P

        >0.05),具有可比性。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求,病人或近親屬對研究方案簽署知情同意書。

        1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

        納入標(biāo)準(zhǔn):①子宮內(nèi)膜癌病人均通過本院病理科最終診斷或通過病理切片會診證實;②就診時尚未行手術(shù)、放化療和激素藥物處理;③對照組為經(jīng)本院門診預(yù)診斷的子宮內(nèi)膜息肉或子宮肌瘤并住院行手術(shù)治療的病人,術(shù)后病理均排除子宮內(nèi)膜癌變。排除標(biāo)準(zhǔn):①伴有慢性系統(tǒng)性疾病,如嚴(yán)重心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、肝腎功能不全、骨關(guān)節(jié)病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??;②伴有子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔炎性疾病、妊娠及妊娠相關(guān)性疾病、其他部位的惡性腫瘤;③伴有免疫系統(tǒng)疾病、帕金森病病史;④有精神或心理障礙者。

        1.3 方法

        標(biāo)本采集:所有病人的血液標(biāo)本均取術(shù)前1~3 d內(nèi)早晨空腹靜脈血,所有標(biāo)本置于未加抗凝劑的真空采血管中,室溫血液自然凝固10~20 min,離心20 min(3 000 r/min),仔細(xì)收集上清,分裝在聚丙烯EP管內(nèi),凍存在-20℃冰箱待測。血清YKL-40檢測:血清YKL-40水平檢測采用酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA),試劑盒購于上海酶聯(lián)生物科技有限公司,檢測范圍為2.5~80.0 μg/L。根據(jù)使用說明書嚴(yán)格操作。血清CA125和HE4檢測:血清CA125和HE4水平采用直接化學(xué)發(fā)光法測定,試劑盒購于羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司,參考值范圍分別為0~35 U/mL、0~140 pmol/L,標(biāo)本由該院檢驗科統(tǒng)一處理。

        2 結(jié)果

        2.1 兩組血清YKL

        -

        40、CA125和HE4水平比較

        試驗組中血清YKL-40、CA125和HE4的水平均高于對照組(

        P

        <0.001),見表1。

        表1 對照組(子宮良性病變)和試驗組(子宮內(nèi)膜癌)血清甲殼質(zhì)酶蛋白40(YKL-40)、糖類抗原125(CA125)及人附睪蛋白4(HE4)的表達(dá)水平比較/±s

        2.2 51例子宮內(nèi)膜癌病人血清YKL

        -

        40、CA125和HE4的表達(dá)水平與子宮內(nèi)膜癌臨床病理的關(guān)系

        YKL-40表達(dá)水平在手術(shù)病理分期Ⅱ~Ⅳ期、非子宮內(nèi)膜樣腺癌者中高于Ⅰ期、子宮內(nèi)膜樣腺癌類型者(

        P

        <0.05),但與年齡、組織學(xué)分級、肌層浸潤程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小、脈管浸潤等因素?zé)o關(guān)(

        P

        >0.05)。CA125在手術(shù)病理分期Ⅱ~Ⅳ期者中高于I期病人(

        P

        <0.05),其他差異無統(tǒng)計學(xué)意義(

        P

        >0.05)。HE4在深肌層浸潤、Ⅱ~Ⅳ期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管浸潤的子宮內(nèi)膜癌病人中表達(dá)水平高于淺肌層浸潤、Ⅰ期、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、無脈管浸潤者(

        P

        <0.05),其他差異無統(tǒng)計學(xué)意義(

        P

        >0.05)。見表2。

        表2 血清甲殼質(zhì)酶蛋白40(YKL-40)、糖類抗原125(CA125)及人附睪蛋白4(HE4)與子宮內(nèi)膜癌各臨床病理指標(biāo)間的關(guān)系/±s

        2.3 子宮內(nèi)膜癌病人血清YKL

        -

        40與CA125、HE4表達(dá)的相關(guān)性

        Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示,子宮內(nèi)膜癌病人血清YKL-40與CA125、HE4表達(dá)水平均呈正相關(guān)(

        r

        =0.345,

        P

        =0.001;

        r

        =0.507,

        P

        <0.001)。

        2.4 血清YKL

        -

        40、CA125和HE4對子宮內(nèi)膜癌的診斷效能

        進(jìn)一步探討血清YKL-40、CA125和HE4對子宮內(nèi)膜癌的診斷效能,結(jié)果見表3。

        表3 血清甲殼質(zhì)酶蛋白40(YKL-40)、糖類抗原125(CA125)及人附睪蛋白4(HE4)對子宮內(nèi)膜癌的診斷效能

        (1)各指標(biāo)的單獨應(yīng)用:以試驗組為陽性樣本(51例),以對照組為陰性樣本(40例),采用組段建模模式:被分析指標(biāo)按樣本總水平數(shù)值范圍劃分為若干個組段,建立ROC曲線。再以軟件擬合之ROC曲線讀取約登指數(shù)最大值點,對應(yīng)計算理論閾值和靈敏度、特異度。經(jīng)ROC分析知:該三指標(biāo)均具有較高的診斷價值,AUC(95%

        CI

        )分別為0.882(0.800~0.967)、0.770(0.580~0.964)、0.813(0.691~0.936)。(2)各指標(biāo)的聯(lián)合應(yīng)用:采用SPSS軟件的聯(lián)合應(yīng)用ROC理論模式(LogP模式:對各單獨應(yīng)用指標(biāo)進(jìn)行綜合回歸,建立logistic預(yù)測/診斷評估模型,再依據(jù)所得回歸系數(shù),歸一化加權(quán)計算并對應(yīng)處理各樣本資料,并據(jù)其進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用的ROC分析)。結(jié)果:聯(lián)合應(yīng)用對子宮內(nèi)膜癌的診斷效能均明顯高于各指標(biāo)單獨應(yīng)用。其中三指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用效能最高,AUC(95%

        CI

        )為0.930(0.902~0.945)。

        3 討論

        YKL-40是哺乳類動物殼多糖酶樣蛋白家族中的一員,其一條肽鏈氨基端的3個起始氨基酸分別為酪氨酸、賴氨酸和亮氨酸,符號依次為Y、K和L,相對分子量約為39 000,因而被稱為YKL-40,亦稱人軟骨糖蛋白39(HC gp-39)。有研究表明其在許多急慢性炎癥疾病(如肺炎、肝炎、潰瘍性結(jié)腸炎和骨關(guān)節(jié)炎等)、神經(jīng)退行性疾?。ㄈ缗两鹕。┮约案鞣N癌癥中均有不同程度的表達(dá)上調(diào),因此可推斷YKL-40有促炎癥作用,在腫瘤的增殖、凋亡、轉(zhuǎn)移中也起到重要作用。本研究發(fā)現(xiàn),子宮內(nèi)膜癌病人血清中YKL-40的表達(dá)水平明顯高于對照組(

        P

        <0.001),同時在手術(shù)病理分期Ⅱ~Ⅳ期、非子宮內(nèi)膜樣腺癌病理類型中的表達(dá)水平更高(

        P

        <0.05),提示YKL-40可能參與疾病的發(fā)生發(fā)展,分期越高,表達(dá)水平越高。這與Kotowicz等研究結(jié)果相似。根據(jù)ROC曲線分析,血清YKL-40在檢測子宮內(nèi)膜癌中具有較高的診斷效能,因而,我們認(rèn)為其有望成為一項有效的診斷和預(yù)后指標(biāo)。但需要注意的是,YKL-40在多數(shù)常見炎性疾病和慢性病中也存在高表達(dá)狀態(tài),對于合并多種疾病的病人存在一定假陽性率,需要我們進(jìn)一步研究證實。HE4是Kirchhoff等學(xué)者首次在人附睪遠(yuǎn)端上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種蛋白質(zhì)類標(biāo)志物,目前在卵巢癌診療中應(yīng)用較好。相關(guān)分子學(xué)研究表明,HE4可在93%的卵巢漿液性癌和100%的卵巢子宮內(nèi)膜樣癌組織中表達(dá),可比CA125更早進(jìn)入到血液。而子宮內(nèi)膜癌的病理類型與卵巢癌具有同源性,所以推測HE4可能成為子宮內(nèi)膜癌的有效腫瘤標(biāo)志物。本研究發(fā)現(xiàn),子宮內(nèi)膜癌病人血清中HE4的表達(dá)明顯高于子宮良性病變病人(

        P

        <0.001),并在子宮內(nèi)膜癌病人深肌層浸潤、Ⅱ~Ⅳ期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管浸潤等臨床病理因素中高于淺肌層浸潤、Ⅰ期、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、無脈管浸潤者(

        P

        <0.05),這與多位學(xué)者研究結(jié)果相似。故表明其與腫瘤發(fā)生發(fā)展有一定聯(lián)系,一定程度上可反映淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管浸潤等高危因素,從而對早期子宮內(nèi)膜癌病人是否給予淋巴結(jié)清掃的治療方案給予臨床依據(jù)支持,提高病人的生存質(zhì)量。同時,本研究發(fā)現(xiàn)HE4對子宮內(nèi)膜癌診斷效能較CA125高,且兩者表達(dá)水平呈正相關(guān),提示HE4在子宮內(nèi)膜癌中具有一定臨床意義。

        CA125在上皮性惡性腫瘤中的應(yīng)用價值已是學(xué)界公認(rèn)的,臨床上常作為子宮內(nèi)膜癌治療后隨訪的檢查指標(biāo),但對于腫瘤診斷和病情評估存在靈敏度低的缺點。所以,在尚未發(fā)現(xiàn)理想的腫瘤標(biāo)志物前,我們通常聯(lián)合功能互補的標(biāo)志物來診斷子宮內(nèi)膜癌。多項研究也證實了多項腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測可顯著提高子宮內(nèi)膜癌的診斷效能。本研究通過對血清YKL-40、CA125和HE4單項和聯(lián)合檢測結(jié)果進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)三者聯(lián)合檢測的ROC值最高,明顯優(yōu)于YKL-40、CA125、HE4各單項指標(biāo)。其次,YKL-40與CA125聯(lián)合檢測的診斷效能也較好,但在子宮內(nèi)膜癌高危因素預(yù)測方面較差,所以我們認(rèn)為三者聯(lián)合診斷效果更好。

        同時,本研究子宮內(nèi)膜癌病人血清CA125的最佳臨界值為13.54 U/mL,與目前應(yīng)用的診斷界值點(35 U/mL)相差較大。查閱相關(guān)文獻(xiàn),陳安霞等研究也表明對于診斷I期高危子宮內(nèi)膜癌病人血清中CA125的水平界值應(yīng)有所下調(diào),其所測最佳臨界值為17 kU/L。Minar等、張乃懌等、Dobrzycka等也表示CA125在檢測子宮內(nèi)膜癌時,可適當(dāng)下調(diào)參考值以早期發(fā)現(xiàn)癌變病人。但如果下調(diào)參考值,可能會增加一定假陽性率,仍需結(jié)合病人的臨床表現(xiàn)和超聲等影像學(xué)檢查綜合分析、判斷。值得反思的是,我們的樣本量相對較小、期別偏早,所得的結(jié)論尚需大樣本、多中心研究進(jìn)一步驗證。

        綜上所述,血清YKL-40和HE4有望成為子宮內(nèi)膜癌的新型腫瘤標(biāo)志物。兩者聯(lián)合CA125檢測優(yōu)于各單項診斷效能,有助于早期診斷和病情評估,為臨床醫(yī)生制定合適診療方案提供依據(jù)。

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