文曉柯，吳小燕*，馮彬彬，龔潔（.湖南省婦幼保健院藥學(xué)研究部，長沙 40008；.湖南省婦幼保健院新生兒二科，長沙 40008）

超低出生體質(zhì)量兒（extremely low birth weight infant，ELBW）是指出生時(shí)體質(zhì)量在1000 g 以下的早產(chǎn)兒[1]。ELBW 由于身體各器官組織發(fā)育不成熟，抵抗力差，易感染，并發(fā)癥多，在新生兒中病死率高[2]。隨著近年來圍生醫(yī)學(xué)發(fā)展和新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（NICU）救治水平的相應(yīng)提高，ELBW 存活率呈逐年上升趨勢[3]。新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）是新生兒期多種原因所致的小腸、結(jié)腸局限性或廣泛性壞死性炎癥，臨床表現(xiàn)為嘔吐、腹脹、腹瀉、便血、嚴(yán)重者發(fā)生休克及多器官功能衰竭，腹部X 線檢查以腸壁囊性積氣為特征。NEC 發(fā)病率及病死率與早產(chǎn)兒胎齡及出生體質(zhì)量成負(fù)相關(guān)，可引起多種胃腸道并發(fā)癥，并可對患兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育造成不良影響[4]。新生兒NEC 的發(fā)病率達(dá)0.72%～2.1%，住院病死率達(dá)16%～20%，在重癥NEC、極低出生體質(zhì)量兒（VLBW）以及需要手術(shù)治療的NEC 患者中病死率更高[5-6]。在ELBW 中，NEC 發(fā)病率和病死率分別高達(dá)12%和50%[7]。早產(chǎn)兒為無法主訴的特殊人群，藥師全程為NEC 患兒提供藥學(xué)監(jiān)護(hù)，協(xié)助醫(yī)師制訂治療方案，及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物治療中存在的問題，評估營養(yǎng)藥物所引起的不良反應(yīng)，有利于提高營養(yǎng)支持的有效性和安全性[8]。本文報(bào)道了藥師與醫(yī)療團(tuán)隊(duì)為1 例400 g ELBW 伴NEC 的治療，并進(jìn)行全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，取得了較好的效果。

1 病例介紹

患兒，女，胎齡25＋5周，2020年5月24日06：23 行剖宮產(chǎn)娩出，體質(zhì)量400 g，出生時(shí)患兒反應(yīng)及哭聲欠佳，Apgar 評分1 min 6 分，5 min 8 分，10 min 9 分。出生后面色欠紅潤，無發(fā)熱、抽搐及尖叫，心率136 次·min－1。查體：體溫36.0℃，呼吸63 次·min－1，心率121次·min－1，TCSO276%（氣管插管下）。血壓55/34 mmHg ↓。早產(chǎn)兒外貌，一般反應(yīng)可，神志清楚，皮膚膠凍樣，無黃染，唇周發(fā)紺，無瘀血，無皮疹，前囟平軟，2.0 cm×2.0 cm 顱縫未閉，后囟未閉，無產(chǎn)瘤，無頭顱血腫，頭皮無破損，雙眼瞳孔等大等圓、對光反射靈敏。雙耳外耳道無分泌物，外耳無畸形，鼻翼無煽動。頸軟，胸廓對稱，有三凹征，雙肺呼吸音低，無啰音，心前區(qū)無隆起，心音有力，律齊，無雜音。腹平軟，臍窩干潔，肝右肋下1.0 cm 捫及，質(zhì)地軟，脾左肋下未捫及，腸鳴音未聞及。肛門、外生殖器無畸形。脊柱四肢無畸形、活動自如，四肢肌張力低，毛細(xì)血管再充盈時(shí)間為2 s。擁抱反射、握持反射、吸吮反射、覓食反射均未引出。

入院診斷：ELBW；超早早產(chǎn)兒；新生兒呼吸窘迫綜合征；新生兒窒息（輕度）；失代償性呼吸性酸中毒合并代謝性酸中毒；低氧血癥；高乳酸血癥；新生兒高血糖癥；新生兒敗血癥？

2 診療經(jīng)過

維生素和微量元素的補(bǔ)充：7月15日—8月24日，每日均給予0.1 瓶水溶性維生素、0.1 瓶脂溶性維生素、0.5～1 mL 微量元素注射液（Ⅱ）。

19AA-I 和中長鏈脂肪乳注射液（C8～20）的補(bǔ)充：7月15日開始，兩者用量分別為2.8 g·d－1、14 mL·d－1；7月21日開始，兩者用量分別為4.2 g·d－1、18.2 mL·d－1；7月28日，兩者用量分別為4.6 g·d－1、20 mL·d－1。7月28日，開始母乳微量喂養(yǎng)，從7月29日—8月6日，19AA-I的用量調(diào)整為3.6～3.8 g·d－1，中長鏈脂肪乳注射液（C8～20）用量調(diào)整為17～18.5 mL·d－1。8月7日開始添加母乳強(qiáng)化劑，8月7日始，兩者用量分別為3.1 g·d－1、15.5 mL·d－1；8月11日開始，兩者用量分別為1.3 g·d－1、7 mL·d－1；8月20日開始，兩者用量分別為0.7 g·d－1、3.5 mL·d－1。

該患兒的失代償性呼吸性酸中毒合并代謝性酸中毒、低氧血癥、高乳酸血癥、新生兒高血糖癥在經(jīng)過相應(yīng)的對癥治療后，相應(yīng)指標(biāo)均逐漸改善，患兒病情穩(wěn)定，出院時(shí)基本恢復(fù)正常，新生兒敗血癥也在抗感染治療后得到有效控制。住院期間患兒重要臨床信息及藥物治療時(shí)間軸見圖1。

圖1 住院期間患兒重要臨床信息及藥物治療時(shí)間軸Fig 1 Clinical data of child during hospitalization and time axis of drug therapy

3 分析與討論

3.1 NEC 的發(fā)病機(jī)制

NEC 確切的發(fā)病機(jī)制表現(xiàn)為多因素[9-10]。最可能的機(jī)制是腸道菌群和其他因素對腸黏膜損傷導(dǎo)致的[10]。新生兒腸黏膜易損傷的主要原因是對細(xì)菌、蛋白質(zhì)等潛在損害物質(zhì)的滲透性增加、非免疫性防御降低（如蛋白酶和胃酸濃度降低）、宿主免疫防御降低、腸道菌群的定植不當(dāng)[10]。除此之外，產(chǎn)前（子癇、羊膜早破、胎兒窘迫、剖宮產(chǎn)術(shù)）和產(chǎn)后[早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量、缺血/低血氧、低體溫、低血壓、呼吸窘迫、呼吸暫停、營養(yǎng)不良、感染嚴(yán)重、血液動力改變的動脈導(dǎo)管未閉（PDA）等[10]]諸多因素均能造成腸黏膜損傷，從而增加患NEC 的危險(xiǎn)性[10]。一些藥物（如糖皮質(zhì)激素、吲哚美辛、長期經(jīng)驗(yàn)性用抗菌藥物）也會增加NEC 發(fā)生率。但NEC 最危險(xiǎn)的因素是早產(chǎn)[10]。

3.2 NEC 的預(yù)防和治療

應(yīng)針對NEC 的病因進(jìn)行預(yù)防，有研究表明，避免早產(chǎn)、合理喂養(yǎng)（母乳喂養(yǎng)、早期微量喂養(yǎng)）、避免感染、避免缺氧是預(yù)防NEC 最主要的措施，且外源性補(bǔ)充益生菌、表皮生長因子（EGF）、免疫球蛋白 G、精氨酸和谷氨酰胺、乳鐵蛋白、多不飽和脂肪酸、糖皮質(zhì)激素等均能一定程度上預(yù)防和降低 NEC 發(fā)生率[11]。為有效避免早產(chǎn)發(fā)生，在實(shí)際臨床工作中，應(yīng)加強(qiáng)孕婦圍產(chǎn)期的護(hù)理[12]，指導(dǎo)孕婦按時(shí)進(jìn)行產(chǎn)前檢查；加強(qiáng)高危妊娠管理，積極治療妊娠合并癥和并發(fā)癥，預(yù)防胎膜早破，避免早產(chǎn)發(fā)生；與孕婦有效溝通，協(xié)助疏導(dǎo)不良情緒，保持心情愉悅，避免焦慮或緊張情緒導(dǎo)致的早產(chǎn)。

臨床上對于NEC 的治療以禁食、胃腸減壓、合理選用抗菌藥物、支持療法等為主。該患兒出現(xiàn)NEC 時(shí)立即禁食，并密切觀察其腹部改善情況；用胃管定期抽吸進(jìn)行胃腸減壓；并使用亞胺培南西司他丁、頭孢他啶、哌拉西林他唑巴坦進(jìn)行抗感染治療；同時(shí)給予氨基酸、脂肪乳、葡萄糖、維生素、微量元素等進(jìn)行營養(yǎng)支持。

3.3 NEC 腸外營養(yǎng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.3.1 腸外營養(yǎng)中氨基酸、脂肪乳的補(bǔ)充 該患兒在確診為NEC 后，藥師建議及時(shí)予腸外營養(yǎng)支持，并依據(jù)《中國新生兒營養(yǎng)支持臨床應(yīng)用指南》（簡稱指南）[13]及患兒的生理與病理情況及時(shí)調(diào)整用量。7月15日—7月28日，根據(jù)患兒體質(zhì)量的增長逐漸增加19AA-I 和中長鏈脂肪乳注射液（C8～20）的量；在7月28日開始母乳微量喂養(yǎng)后，從7月29日—8月6日，適當(dāng)減少19AA-I 和中長鏈脂肪乳注射液（C8～20）的量；8月7日，在母乳喂養(yǎng)的同時(shí)添加母乳強(qiáng)化劑（HMF），從1/5 包逐漸增加到1 包（8月7日到8月19日），19AA-I 和中長鏈脂肪乳注射液（C8～20）的量逐漸減少。指南指出，氨基酸可減少早產(chǎn)兒宮外生長遲緩（EUGR）的發(fā)生，并促進(jìn)大腦發(fā)育和身高增長，而脂肪乳可提供大量的非蛋白熱量、保證神經(jīng)組織和生長所需的必需脂肪酸，且中長鏈混合型脂肪乳優(yōu)于長鏈脂肪乳，可減少脂代謝相關(guān)的并發(fā)癥[13]。

3.3.2 葡萄糖、液體、熱量的補(bǔ)充 葡萄糖為早產(chǎn)兒生長發(fā)育所必需的營養(yǎng)物質(zhì)，該患兒出生當(dāng)日予葡萄糖5.2 mg/（kg·min），后期藥師建議根據(jù)監(jiān)測的血糖水平及時(shí)調(diào)整劑量（當(dāng)監(jiān)測的血糖高于正常時(shí)下調(diào)糖速），以滿足患兒的最佳生長需要量。

藥師建議在患兒的補(bǔ)液期間保持合適張力，防止NEC 復(fù)發(fā)，并根據(jù)患兒每日監(jiān)測的液體量情況及時(shí)予以調(diào)整，液體量始終維持在120～170 mL/（kg·d），當(dāng)患兒出現(xiàn)高膽紅素血癥采用藍(lán)光治療時(shí)，考慮到皮膚外露，水分丟失較多，補(bǔ)液量適當(dāng)上調(diào)。

指南指出，早產(chǎn)兒的熱量必須達(dá)到80～100 kcal/（kg·d）[13]。藥師考慮到該患兒體質(zhì)量低，胎齡小，需較高熱量才能滿足追趕生長需要，故建議隨著患兒體質(zhì)量的增加，熱量補(bǔ)充也相應(yīng)增加，最高時(shí)達(dá)120 kcal/（kg·d）。

3.3.3 維生素和微量元素的補(bǔ)充 早產(chǎn)兒的免疫系統(tǒng)發(fā)育不完全，在追趕期時(shí)微量元素的缺乏會進(jìn)一步削弱其免疫功能，增加感染發(fā)生率和復(fù)發(fā)率[14]。藥師考慮患兒較輕，維生素消耗較大，加之水溶性維生素在人體內(nèi)儲存很少[15]，建議在靜脈營養(yǎng)中加入水溶性和脂溶性維生素及微量元素，以滿足患兒基本的生理需要。

醫(yī)師采納該建議，7月15日—8月24日期間，每日均給予0.1 瓶水溶性維生素、0.1 瓶脂溶性維生素、0.5～1 mL 微量元素注射液（Ⅱ），并根據(jù)尿生化指標(biāo)及時(shí)補(bǔ)充所缺乏的維生素C 等，以滿足患兒生長發(fā)育需要。

3.3.4 母乳強(qiáng)化劑的補(bǔ)充 患兒在8月12日，無腹脹等不適，糞便隱血陰性，藥師建議在母乳喂養(yǎng)的同時(shí)補(bǔ)充HMF，劑量從1/5 包逐漸增加到1 包。醫(yī)師采納該建議，8月12日予母乳＋1/5包HMF，每日2 餐，然后每日增加HMF 的劑量，在8月19日實(shí)現(xiàn)了母乳＋1 包HMF 的全量強(qiáng)化。后期根據(jù)喂養(yǎng)情況少量、逐步加母乳，于8月24日實(shí)現(xiàn)全腸內(nèi)營養(yǎng)，拔除PICC 導(dǎo)管。母乳中加入HMF 可提高母乳中部分營養(yǎng)素的含量及能量密度，滿足早產(chǎn)兒的生長發(fā)育需求?！对绠a(chǎn)兒母乳強(qiáng)化劑使用專家共識》（簡稱共識）[16]推薦，對于出生體質(zhì)量＜1800 g 的早產(chǎn)兒使用HMF，并嚴(yán)格按HMF 的說明書進(jìn)行添加。

母乳強(qiáng)化從半量強(qiáng)化開始，如早產(chǎn)兒能耐受，3～5 d 內(nèi)應(yīng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的足量強(qiáng)化；如早產(chǎn)兒對HMF 耐受性差，可適當(dāng)延長達(dá)到足量強(qiáng)化的時(shí)間[16]。藥師考慮到該患兒胎齡小，建議從1/5 包HMF 開始，并建議在添加HMF 的強(qiáng)化過程中，監(jiān)測體格生長、血生化、電解質(zhì)和酸堿平衡等變化，醫(yī)師采納建議。該患兒在8 d 內(nèi)達(dá)到了足量強(qiáng)化，且住院期間平均體質(zhì)量增長達(dá)到了16.18 g/（kg·d），在建議的15～20 g/（kg·d）內(nèi)[16]。HMF 使用的持續(xù)時(shí)間由早產(chǎn)兒的體格生長狀況決定，當(dāng)適于胎齡兒體質(zhì)量、身長及頭圍位于同性別同齡兒第25～50 百分位（P25～P50）時(shí)、小于胎齡早產(chǎn)兒達(dá)到第10 百分位（P10）時(shí)，逐漸停止添加HMF[16]。

3.3.5 母乳喂養(yǎng) 考慮到母乳喂養(yǎng)可促進(jìn)早產(chǎn)兒消化系統(tǒng)的成熟和營養(yǎng)成分的吸收，加上母乳對患兒有免疫保護(hù)作用，因此在患兒病情允許的情況下，應(yīng)盡早嘗試母乳微量喂養(yǎng)，且《早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受臨床診療指南（2020）》[17]也指出，在出生早期建立腸內(nèi)營養(yǎng)時(shí)，推薦首選親母母乳喂養(yǎng)，在親母母乳不足或缺乏情況下，推薦使用捐贈人乳替代，在親母母乳或捐贈人乳不足或缺乏情況下，推薦使用早產(chǎn)兒配方奶。該患兒在7月28日開始嘗試母乳微量喂養(yǎng)，后根據(jù)患兒的耐受情況及生理需要逐漸增加母乳的喂養(yǎng)量，成功實(shí)現(xiàn)了全腸內(nèi)營養(yǎng)。

3.3.6 禁食及相關(guān)護(hù)理 該患兒從7月15日確診為NEC 后立即予以禁食，7月28日開始母乳微量喂養(yǎng)（1 mL），藥師建議根據(jù)母乳喂養(yǎng)的耐受情況及患兒生長發(fā)育的基本需要量逐漸增加母乳喂養(yǎng)量，于8月24日實(shí)現(xiàn)了全腸內(nèi)營養(yǎng)。關(guān)于NEC 禁食的時(shí)間無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，一般禁食時(shí)間為10～14 d[18]。Brotschi 等[19]的研究結(jié)果提示，短期禁食（＜5 d）可能會減少導(dǎo)管相關(guān)性血流感染的發(fā)生，輕癥病例需絕對禁食72 h，病情較重患兒嚴(yán)格禁食7～14 d，嚴(yán)重者可延長至第3 周。

藥師建議在患兒的常規(guī)護(hù)理中，重點(diǎn)關(guān)注袋鼠護(hù)理及口腔運(yùn)動（吞咽功能訓(xùn)練）。該患兒8月4日開始進(jìn)行袋鼠護(hù)理，即通過母親與新生兒的肌膚撫觸來進(jìn)行護(hù)理，可明顯縮短達(dá)全腸內(nèi)喂養(yǎng)的時(shí)間[20]。在患兒開始母乳喂養(yǎng)后，根據(jù)具體情況實(shí)施了吞咽功能訓(xùn)練，其有利于加快患兒的喂養(yǎng)進(jìn)程[21]。在整個(gè)營養(yǎng)支持方案中，醫(yī)師、護(hù)士、藥師密切協(xié)作，對患兒開展全程監(jiān)護(hù)，取得了較好的效果。

4 總結(jié)

該患兒為體質(zhì)量僅400 g 的ELBW，在整個(gè)治療過程中需要精細(xì)化的個(gè)體治療與護(hù)理。針對臨床上伴有NEC 早產(chǎn)兒的類似病例，臨床藥師與醫(yī)師、護(hù)士組成治療團(tuán)隊(duì)，參考臨床相關(guān)指南與共識，結(jié)合患者的病情，協(xié)助醫(yī)師及時(shí)調(diào)整治療方案；關(guān)注患兒的各項(xiàng)指標(biāo)，為患兒提供精準(zhǔn)的營養(yǎng)支持，盡快完成追趕生長，提高早產(chǎn)兒的存活率與預(yù)后。