徐星新，韋夢(mèng)涵（南寧市第二人民醫(yī)院藥學(xué)部，南寧 530031）

弧菌科（Vibrionaceae）是一群氧化酶陽(yáng)性、可發(fā)酵糖類(lèi)的革蘭氏陰性桿狀或彎曲狀細(xì)菌，廣泛存在于海水、淡水和水生動(dòng)物中，其中某些種別對(duì)人、魚(yú)、鰻、蛙及其他動(dòng)物有致病性[1]。擬態(tài)弧菌屬于弧菌科、弧菌屬，與人類(lèi)感染有關(guān)[2]，其形態(tài)和生長(zhǎng)特性與霍亂弧菌相同[1]，生化特性與霍亂弧菌類(lèi)似[3]，臨床上常常將其劃入非霍亂屬。目前國(guó)內(nèi)外由擬態(tài)弧菌導(dǎo)致的血流感染鮮有報(bào)道。本文介紹臨床藥師參與1 例腰椎內(nèi)固定術(shù)后繼發(fā)擬態(tài)弧菌、大腸埃希菌、真菌感染患者的抗感染治療過(guò)程，探討臨床藥師在治療團(tuán)隊(duì)中的價(jià)值，為類(lèi)似病例的治療提供參考。

1 病例摘要

患者，女，74 歲，體質(zhì)量45 kg。因“腰部疼痛10 余年，伴右下肢麻痛1月余”，于2019年10月21日入院?；颊? 個(gè)月前出現(xiàn)右下肢麻痛，于9月23日在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院DR 提示：腰椎間盤(pán)突出。10月10日前往南寧某醫(yī)院，予推拿、針灸、按摩等治療后癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)；10月21日來(lái)本院就診，腰椎MRI 平掃：腰4/5、腰5/骶1 椎間盤(pán)突出。查體：T 36.5 ℃，P 82 次·min－1，R 20次·min－1，BP 112/70 mmHg；神志清楚，雙肺呼吸清，雙肺未聞及干濕性啰音，腰椎生理曲度變直，腰部肌肉緊張，伴右臀部、右大腿、右小腿后側(cè)及右足放射性麻木及疼痛，尤以右足背外側(cè)明顯，腰部自主活動(dòng)無(wú)受限，余無(wú)特殊。初步診斷：① 腰椎間盤(pán)突出癥（L4/5、L5/S1）；② 腰椎失穩(wěn)（L2、L3、L4）。入院后完善相關(guān)檢查，10月24日行“后路腰椎釘棒系統(tǒng)內(nèi)固定術(shù)、椎間盤(pán)切除cage 植入融合術(shù)”。10月28日清晨發(fā)熱（Tmax38.5℃），伴寒戰(zhàn)，腰椎手術(shù)切口周?chē)つw稍紅、皮溫高，C 反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、中性粒細(xì)胞百分比（N%）升高，夜間再次低熱（Tmax37.4 ℃），考慮腰椎內(nèi)固定術(shù)后切口感染，參照相關(guān)研究[4-5]并反復(fù)權(quán)衡利弊后決定保留內(nèi)置物，予徹底清創(chuàng)后持續(xù)沖洗負(fù)壓引流，同時(shí)予抗感染治療?；颊?0月29日無(wú)發(fā)熱，白細(xì)胞（WBC）、N%、CRP 升高，經(jīng)驗(yàn)性使用頭孢呋辛2 g q8 h ivgtt＋左氧氟沙星0.3 g qd ivgtt 抗感染。住院期間重要臨床信息及藥物治療時(shí)間軸見(jiàn)圖1。住院期間患者肝功能、腎功能、凝血功能正常。

圖1 患者住院期間重要臨床信息及藥物治療時(shí)間軸Fig 1 Important clinical data of patients during hospitalization and the time axis of drug therapy

2 討論

2.1 腰椎內(nèi)固定術(shù)后血流感染治療策略分析

2.1.1 判斷血培養(yǎng)病原菌是污染菌、定植菌還是致病菌 患者近期手術(shù)且有植入物；術(shù)前無(wú)發(fā)熱，10月28日最高體溫38.5℃↑，10月28—30日WBC、N%、CRP、PCT、ESR 等多項(xiàng)感染指標(biāo)顯著升高，血小板（PLT）顯著降低，不能用其他疾病或病原學(xué)結(jié)果解釋?zhuān)?0月28日雙側(cè)上肢血培養(yǎng)皆為擬態(tài)弧菌，且擬態(tài)弧菌不是血培養(yǎng)常見(jiàn)的污染菌。因此，臨床藥師考慮擬態(tài)弧菌是血流感染的致病菌。

2.1.2 文獻(xiàn)檢索擬態(tài)弧菌血流感染治療方案 Klontz 等[6]報(bào)道了1 例74 歲的男性，因“腹瀉，腹部絞痛，進(jìn)行性虛弱和持續(xù)6 d 排尿量減少”入院，入院第2日發(fā)熱，從血液和糞便以及膽汁引流液中分離到擬態(tài)弧菌，抗菌藥物（具體不詳）治療2 周后好轉(zhuǎn)出院。Albert 等[7]報(bào)道了1 例4個(gè)月?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良的女孩，因“水樣便6 d”入院，入院第1日血培養(yǎng)出擬態(tài)弧菌，使用氨芐西林（150 mg q6 h ivgtt，共24 劑）抗感染，第2日血培養(yǎng)出銅綠假單胞菌，使用慶大霉素（6 mg q8 h ivgtt，共20劑）治療，第6日直腸拭子培養(yǎng)出擬態(tài)弧菌，隨后患者自行出院失訪。美國(guó)《ABX 指南》[8]記載：非霍亂屬常見(jiàn)感染類(lèi)型主要為蜂窩織炎、壞死性筋膜炎、敗血癥、胃腸炎，治療敗血癥和軟組織感染可用四環(huán)素類(lèi)（多西環(huán)素或米諾環(huán)素）、三代頭孢菌素（頭孢他啶或頭孢噻肟）或氟喹諾酮類(lèi)（左氧氟沙星、環(huán)丙沙星或莫西沙星）兩兩聯(lián)合用藥。

2.1.3 制訂血流感染治療方案 有研究表明，腰椎內(nèi)固定術(shù)后切口感染的病原菌主要為金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌，其次為大腸埃希菌和陰溝腸桿菌[4-5]?！犊咕幬锱R床應(yīng)用指導(dǎo)原則2015年版》[9]中記載脊柱手術(shù)常見(jiàn)的污染菌為金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、鏈球菌屬。臨床藥師考慮：患者為74 歲老年女性，住院時(shí)間＞7 d，手術(shù)切口較深，不能排除革蘭氏陰性菌、陽(yáng)性菌及厭氧菌混合感染可能。哌拉西林/他唑巴坦抗菌譜廣、耐酶，對(duì)常見(jiàn)的金黃色葡萄球菌等陽(yáng)性菌、多數(shù)革蘭氏陰性菌及厭氧菌都有較好的抗菌活性，能覆蓋脊柱手術(shù)常見(jiàn)病原菌。此外，藥敏結(jié)果顯示擬態(tài)弧菌對(duì)哌拉西林/他唑巴坦敏感，且Albert 等[7]曾使用青霉素類(lèi)藥物治療擬態(tài)弧菌血流感染。綜合以上因素，臨床藥師第1 次會(huì)診時(shí)建議哌拉西林/他唑巴坦4.5 g q8 h ivgtt＋鹽酸多西環(huán)素片0.1 g bid po（首劑加倍）作為治療擬態(tài)弧菌血流感染的初始方案。醫(yī)師未使用多西環(huán)素，采用哌拉西林/他唑巴坦4.5 g q8 h ivgtt＋阿米卡星0.2 g qd ivgtt 抗感染，此后多次血培養(yǎng)皆未培養(yǎng)出擬態(tài)弧菌，提示該方案可能對(duì)擬態(tài)弧菌血流感染有效?；颊?1月1日血培養(yǎng)（10月31日采集）結(jié)果回報(bào)：大腸埃希菌，對(duì)頭孢唑林、阿米卡星、頭孢曲松、哌拉西林/他唑巴坦、米諾環(huán)素、美羅培南等多種藥物敏感，對(duì)氨芐西林、氨芐西林/舒巴坦、左氧氟沙星、復(fù)方磺胺耐藥，對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸中介。因大腸埃希菌對(duì)哌拉西林/他唑巴坦和阿米卡星敏感，且使用該方案后體溫及感染指標(biāo)有下降，繼續(xù)哌拉西林/他唑巴坦4.5 g q8 h ivgtt＋阿米卡星0.2 g qd ivgtt 抗感染治療。

2.2 肺部感染治療策略分析及療效評(píng)估

2.2.1 肺部感染治療策略分析 患者11月4日傷口膿液（10月31日采集）培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)：大腸埃希菌，藥敏結(jié)果同前。胸部CT 提示：雙肺彌漫性支氣管炎及兩側(cè)胸腔積液并兩肺下葉膨脹不全。臨床藥師分析：手術(shù)切口周?chē)拇竽c埃希菌通過(guò)切口附近的破損血管入血，隨后經(jīng)血液循環(huán)播散至肺部引起肺部感染。11月4日床藥師第2 次會(huì)診時(shí)，患者精神萎靡，表情淡漠，仍持續(xù)發(fā)熱，呼吸26 次·min－1↑，氧合指數(shù) 280↓，WBC 13.39×109·L－1↑，N% 88.7↑，CRP 50.09 mg·L－1↑，PCT 2.46 ng·mL－1↑，快速SOFA（qSOFA）評(píng)分[10]為2，根據(jù)我國(guó)《2018年HAP/VAP 診療指南》[11]的建議，對(duì)于非ICU 患者，當(dāng)qSOFA ≥2 時(shí)，應(yīng)警惕危重癥的發(fā)生。Meta 分析顯示在治療重癥肺部感染方面，美羅培南比亞胺培南/西司他丁的臨床有效率高，治愈率高，細(xì)菌清除率高，且不良事件發(fā)生率低[12]。此外有研究顯示美羅培南在中、重度肺部感染的治療中其細(xì)菌清除率、臨床治愈率略?xún)?yōu)于亞胺培南，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于亞胺培南[13]。綜上，臨床藥師建議根據(jù)藥敏結(jié)果升階梯使用美羅培南1 g q8 h ivd 抗感染。

2.2.2 肺部抗感染治療療效評(píng)估 患者10月30日—11月3日使用哌拉西林/他唑巴坦＋阿米卡星期間，WBC、PCT、CRP、ESR 有下降趨勢(shì)，但用藥期間仍持續(xù)低熱，且出現(xiàn)了嚴(yán)重的肺部感染，提示該方案有一定療效但療效欠佳，一方面可能與哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星的劑量不足有關(guān)，另一方面患者10月30日—11月1日的白蛋白分別為26.9 g·L－1↓、26.7 g·L－1↓和29.1 g·L－1↓，白蛋白水平降低會(huì)導(dǎo)致游離型的哌拉西林/他唑巴坦和阿米卡星增多，從而清除也增多。因此，增加哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星的劑量以及蛋白攝入量有可能獲得更好的療效。2019年11月4日開(kāi)始使用美羅培南抗感染，11月5日－7日體溫恢復(fù)正常，精神明顯好轉(zhuǎn)，肺部濕啰音明顯減少，2019年11月10日胸部CT 提示：兩肺炎癥并兩側(cè)胸腔積液較前明顯減少，WBC、N%、ESR 恢復(fù)正常，CRP、PCT 分別下降至30.31 mg·L－1↑和0.18 ng·mL－1↑，提示美羅培南療效確切，患者感染基本控制。

2.3 抗感染方案的調(diào)整

患者2019年11月8—10日反復(fù)低熱，臨床藥師分析可能原因有：① 真菌感染?；颊呃夏?4 歲，11月7日痰培養(yǎng)出白假絲酵母菌，痰涂片找到真菌孢子及菌絲，且患者近期有12 d 廣譜抗菌藥物暴露史和手術(shù)史。② 深部傷口局部存在感染灶。傷口引流不充分、清創(chuàng)不徹底。③ 美羅培南引起的藥物熱。有文獻(xiàn)報(bào)道美羅培南可致藥 物 熱[14-16]。11月8—10日CRP、PCT 和ESR皆未恢復(fù)正常，說(shuō)明還存在感染，且11月11日停用美羅培南后，體溫沒(méi)有迅速下降反而較前升高，且出現(xiàn)低熱時(shí)CRP、PCT、ESR 皆高于正常值，低熱由感染所致可能性大，基本排除美羅培南致藥物熱可能。11月11日開(kāi)始使用氟康唑抗真菌，11月12日重新對(duì)傷口進(jìn)行清創(chuàng)＋慶大霉素沖洗引流后，患者體溫恢復(fù)正常，此后除第30日感冒后發(fā)熱1 次外，患者再無(wú)發(fā)熱。因此，患者反復(fù)低熱的原因很可能是傷口存在局部感染灶未能充分引流和徹底清創(chuàng)，同時(shí)不排除合并真菌感染。

3 參與抗感染治療的體會(huì)

擬態(tài)弧菌所致的血流感染在臨床上非常罕見(jiàn)，建議結(jié)合抗菌藥物PK/PD 理論和藥敏結(jié)果選擇抗感染藥物，也可嘗試美國(guó)《ABX 指南》對(duì)非霍亂屬敗血癥的推薦治療方案。內(nèi)固定手術(shù)切口感染后應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)抗感染治療，切口局部的充分引流非常重要，同時(shí)須警惕病原菌血源播散至其他部位發(fā)生繼發(fā)性感染。此外，血流感染時(shí)抗菌藥物劑量要足，白蛋白的水平對(duì)抗感染療效影響較大。臨床藥師以擬態(tài)弧菌為切入點(diǎn)全程參與該病例的抗感染治療，根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)協(xié)助醫(yī)師制訂和調(diào)整用藥方案，評(píng)估療效，保障了患者用藥安全、有效。