王超，鄭柏，桂茂崇，陳小鵬，江元?jiǎng)?，紀(jì)杏怡

（海南省中醫(yī)院超聲科，海南?？?70203）

目前臨床上小肝癌的定義尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多指單個(gè)癌結(jié)節(jié)最大直徑或2個(gè)癌結(jié)節(jié)直徑之和≤3 cm的肝癌[1]。該病好發(fā)于中老年男性群體，多由肝臟的慢性損傷引發(fā)，如肝硬化、乙型肝炎、丙型肝炎等[2]。近年來(lái)，隨著人們生活節(jié)奏的加快、飲食結(jié)構(gòu)的改變，小肝癌的發(fā)病率呈逐年遞增的趨勢(shì)[3]。以往臨床治療小肝癌，多以手術(shù)切除為主，效果較好，多數(shù)患者術(shù)后可長(zhǎng)期生存，但對(duì)機(jī)體的損傷較大[4]。近年來(lái)，隨著消融技術(shù)的成熟，微波消融、射頻消融等新型技術(shù)逐漸應(yīng)用于肝癌患者的治療，射頻消融是將電極刺入腫瘤，通過(guò)發(fā)射頻波，使局部溫度升高從而促使腫瘤細(xì)胞變性壞死，達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的[5]。有研究證實(shí)，射頻消融術(shù)治療肝癌有效且安全，可減輕對(duì)肝臟功能的損傷。但也有部分研究指出，射頻消融術(shù)治療肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高[6]。故目前對(duì)小肝癌治療方案的選擇，仍存在一定爭(zhēng)議?；诖吮狙芯繉?0 例小肝癌患者分組治療，比較超聲引導(dǎo)下射頻消融術(shù)與微創(chuàng)切除術(shù)治療小肝癌的遠(yuǎn)期預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月—2018年4月海南省中醫(yī)院接受治療的80 例小肝癌患者。根據(jù)自愿原則分為消融組和切除組，每組40 例。消融組患者中男性29 例，女性11 例；年齡45～74 歲，平均（57.48±5.29）歲；腫瘤直徑1～3 cm，平均（2.13±0.52）cm；Child-Pugh 分級(jí)：A 級(jí)24 例，B 級(jí)16 例；合并肝硬化25 例，乙型肝炎27 例。切除組患者中男性27 例，女性13 例；年齡45～75 歲，平均（56.82±5.18）歲；腫瘤直徑1～3 cm，平均（2.05±0.50）cm；Child-Pugh 分級(jí)：A 級(jí)26 例，B 級(jí)14 例；合并肝硬化24 例，乙型肝炎28 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）》[7]中原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②首次確診；③單發(fā)腫瘤直徑≤3 cm，或2 個(gè)癌結(jié)節(jié)直徑之和≤3 cm；④治療前未接受其他治療方案；⑤Child-Pugh 分級(jí)A 級(jí)或B 級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他消化系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；②合并血液系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)疾病者；③已發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移者；④既往接受過(guò)腹部手術(shù)者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2 方法

1.2.1 消融組患者接受超聲引導(dǎo)下射頻消融術(shù)治療，患者取平臥位，麻醉滿意后，采用消融穿刺探頭消融引導(dǎo)，病灶的位置及范圍確定后，引導(dǎo)消融針穿刺至病灶中央部位，根據(jù)病灶情況調(diào)整電壓及消融時(shí)間，射頻功率130～150 W，溫度≤120℃，消融直徑3～4 cm，覆蓋病灶周圍0.5～1 cm，時(shí)間15～20 min。對(duì)于直徑＜2 cm 的腫瘤采用一點(diǎn)兩處消融，對(duì)于直徑＞2 cm 的腫瘤，采用多點(diǎn)多針消融。治療結(jié)束后采用超聲造影觀察病灶清除是否徹底，若有殘余則立即補(bǔ)充消融。術(shù)后常規(guī)抗感染治療。

1.2.2 切除組患者接受微創(chuàng)切除術(shù)即腹腔鏡肝部分切除術(shù)治療。患者取平臥位，麻醉滿意后，建立人工氣腹，并對(duì)腹腔情況進(jìn)行探查，進(jìn)一步明確腫瘤具體位置及范圍。采用超聲刀將肝臟周圍韌帶組織分離，在距病灶2 cm 處設(shè)置切除線，將病灶所處肝葉及肝段切除，肝斷面采用雙極電凝止血處理，適當(dāng)延長(zhǎng)切口取出標(biāo)本，關(guān)閉腹腔，結(jié)束手術(shù)。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 肝功能于術(shù)前、術(shù)后1 個(gè)月采集患者空腹靜脈血5 ml，分離血清后，采用博科BK-400 全自動(dòng)生化分析儀（濟(jì)南歐萊博技術(shù)有限公司）測(cè)定肝功能指標(biāo)[谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase,ALT）、總膽紅素（total bilirubin, TBIL）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase,AST）]。

1.3.2 腫瘤標(biāo)志物于術(shù)前、術(shù)后1 個(gè)月采集患者空腹靜脈血5 ml，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定兩組腫瘤標(biāo)志物[癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（Glypican 3, GPC3）、甲胎蛋白（alpha-fetal protein,AFP）]水平。

1.3.3 循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cell, CTC）和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor, HGF）于術(shù)前、術(shù)后1 個(gè)月采集患者空腹靜脈血5 ml，采用雙抗體夾心法測(cè)定HGF 水平。通過(guò)化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法富集腫瘤細(xì)胞，采用熒光原位雜交技術(shù)原理鑒別腫瘤細(xì)胞，從而測(cè)定外周血中CTC水平。

1.3.4 并發(fā)癥比較兩組患者并發(fā)癥總發(fā)生率，包括肝區(qū)疼痛、消化道出血、肝衰竭、胸腔積液、發(fā)熱等。

1.3.5 遠(yuǎn)期預(yù)后患者均獲隨訪，開始時(shí)間為患者出院后，截止時(shí)間為患者死亡或出院后3年。比較兩組術(shù)后3年復(fù)發(fā)及生存情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者手術(shù)前后肝功能比較

兩組患者術(shù)前ALT、AST、TBIL 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者術(shù)后ALT、AST、TBIL 水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），消融組低于切除組。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者手術(shù)前后肝功能比較 （n=40，±s）

表1 兩組患者手術(shù)前后肝功能比較 （n=40，±s）

組別術(shù)后1個(gè)月77.17±12.43消融組ALT/（u/L）術(shù)前86.20±12.47 AST/（u/L）術(shù)前93.50±13.45術(shù)后1個(gè)月66.08±11.29 TBIL/（μmol/L）術(shù)前65.35±14.52術(shù)后1個(gè)月40.41±11.84 85.15±12.35 2.880 0.005切除組t 值P 值85.35±12.38 0.306 0.760 92.91±13.96 0.192 0.848 77.61±11.03 4.620 0.000 66.73±14.19 0.430 0.668 46.81±11.26 2.477 0.015

2.2 兩組患者手術(shù)前后腫瘤標(biāo)志物比較

兩組患者手術(shù)前和手術(shù)后CEA、GPC3、AFP 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者手術(shù)前后腫瘤標(biāo)志物比較 （n=40，±s）

表2 兩組患者手術(shù)前后腫瘤標(biāo)志物比較 （n=40，±s）

組別術(shù)后1個(gè)月79.53±21.61消融組CEA/（μg/L）術(shù)前22.16±5.29 GPC3/（ng/L）術(shù)前240.46±38.32術(shù)后1個(gè)月8.13±3.64 AFP/（μg/L)術(shù)前248.90±43.81術(shù)后1個(gè)月71.35±16.34 80.24±20.93 0.149 0.882切除組t 值P 值21.87±5.37 0.243 0.809 238.43±40.02 0.232 0.817 8.30±3.55 0.211 0.833 251.73±42.90 0.292 0.771 73.20±15.59 0.518 0.606

2.3 兩組患者手術(shù)前后HGF、CTC比較

兩組患者術(shù)前HGF、CTC 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者術(shù)后HGF、CTC 水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），消融組低于切除組。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者手術(shù)前后HGF、CTC比較 （n=40，±s）

表3 兩組患者手術(shù)前后HGF、CTC比較 （n=40，±s）

組別HGF/（ng/L）術(shù)前0.62±0.14消融組術(shù)后1個(gè)月0.41±0.13 CTC/（個(gè)/ml）術(shù)前8.13±1.09術(shù)后1個(gè)月3.72±0.67 0.60±0.16 0.595 0.554切除組t 值P 值0.49±0.15 2.549 0.013 8.02±1.01 0.468 0.641 4.21±0.78 3.014 0.003

2.4 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥比較

兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.114，P=0.043），消融組低于切除組。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥比較 [n=40，例（%）]

2.5 兩組患者遠(yuǎn)期預(yù)后比較

消融組患者術(shù)后3年復(fù)發(fā)率為15.0%（6/40），術(shù)后3年總生存率為92.5%（37/40）；切除組患者術(shù)后3年復(fù)發(fā)率為17.5%（7/40），術(shù)后3年總生存率為90.0%（36/40）。兩組患者術(shù)后3年總生存率、術(shù)后3年復(fù)發(fā)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.092 和0.157，P=0.762 和0.692）。

3 討論

肝癌早期癥狀不明顯，少數(shù)有腹部脹痛、體重驟減、發(fā)熱等癥狀，若未及時(shí)治療，則可能威脅患者生命[8]。肝癌多繼發(fā)于肝硬化、肝炎等基礎(chǔ)疾病，故對(duì)患者肝功能的影響較大，在臨床中不僅要保證病灶的清除效率，而且要盡可能減少對(duì)肝功能的損傷[9]。目前臨床治療肝癌的方案較多，如腹腔鏡肝切除術(shù)、肝移植、微波消融術(shù)、射頻消融術(shù)、放療、化療等，效果不一，對(duì)于治療方案的選擇仍存在一定爭(zhēng)議。以往研究將肝切除術(shù)作為治療肝癌的金標(biāo)準(zhǔn)，但切除術(shù)對(duì)機(jī)體損傷較大，且術(shù)后并發(fā)癥較多，加上部分患者肝功能、肝儲(chǔ)備功能較差，已無(wú)法耐受手術(shù)切除，故臨床接受手術(shù)切除的肝癌患者＜30%[10-11]。

射頻消融是新型物理消融技術(shù)，利用物理方法產(chǎn)生熱能，進(jìn)而使腫瘤細(xì)胞滅活，其原理是通過(guò)在機(jī)體局部形成電流回路，促使腫瘤病灶及周圍組織中的極性大分子和離子高速震蕩，從而摩擦產(chǎn)生熱量，促使局部溫度升高，甚至可高達(dá)120℃，而溫度＞42℃腫瘤細(xì)胞就開始死亡，從而達(dá)到根除腫瘤細(xì)胞的目的[12-13]。局部高溫也可激活機(jī)體免疫功能，進(jìn)一步加強(qiáng)其對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制[14]。另外，高溫下腫瘤供血血管也遭到破壞，進(jìn)而切斷腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)[15]。本研究結(jié)果顯示，消融組術(shù)后CEA、GPC3、AFP 水平與切除組比較無(wú)差異，提示超聲引導(dǎo)下射頻消融與微創(chuàng)切除術(shù)在殺傷腫瘤細(xì)胞上具有相似的效果。本研究結(jié)果顯示，消融組術(shù)后ALT、AST、TBIL 均低于切除組，提示相比腹腔鏡肝切除術(shù)，射頻消融可減少對(duì)肝功能的損傷。究其原因在于射頻消融操作簡(jiǎn)單便捷，無(wú)需切除肝臟，避免手術(shù)切除對(duì)肝臟的不必要損傷。同時(shí)，在超聲引導(dǎo)下可對(duì)腫瘤位置、深度、寬度精準(zhǔn)定位，使消融針穿刺至最滿意的位置，達(dá)到最佳消融效果[16-17]。

CTC 是指從腫瘤上脫落并進(jìn)入人體外周血的腫瘤細(xì)胞，該類細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞同樣具有高度異質(zhì)性。部分CTC 可產(chǎn)生新的腫瘤，表現(xiàn)出癌癥干細(xì)胞的特性，部分則無(wú)病灶轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，因此，CTC 在一定程度上可提示腫瘤病灶轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，遠(yuǎn)端是否有腫瘤存在[18]。HGF 是一種多功能因子，對(duì)多種細(xì)胞生長(zhǎng)、運(yùn)動(dòng)、形態(tài)具有一定的調(diào)節(jié)作用，可刺激肝細(xì)胞的增殖分化。同時(shí)，HGF 還可促使干細(xì)胞及其他細(xì)胞的生長(zhǎng)，對(duì)各類腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移具有誘導(dǎo)作用[19-20]。本研究結(jié)果顯示，消融組術(shù)后HGF、CTC水平均低于切除組，提示超聲引導(dǎo)下射頻消融治療小肝癌可在一定程度上降低血清HGF、CTC 水平，超聲引導(dǎo)下射頻消融在減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面具有一定優(yōu)勢(shì)。究其原因可能與以下幾點(diǎn)有關(guān)：①在腹腔鏡肝部分切除過(guò)程中，可能由于各種原因?qū)е履[瘤細(xì)胞脫落，細(xì)胞腹腔種植或進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)；②射頻消融術(shù)后經(jīng)影像學(xué)檢查若有殘余，還可立即再次消融，甚至多次消融；③本研究中射頻消融范圍盡可能覆蓋病灶周圍1 cm，保證足夠消融范圍，保證消融的徹底性；④在超聲引導(dǎo)下可有效降低腫瘤破裂風(fēng)險(xiǎn)，并避免消融導(dǎo)致的腫瘤擴(kuò)散[21-22]。但本研究結(jié)果顯示，兩組術(shù)后3年復(fù)發(fā)率無(wú)差異，可能與本研究樣本數(shù)量過(guò)少、隨訪時(shí)間過(guò)短等自身因素有關(guān)，仍需進(jìn)一步研究論證。

綜上所述，與微創(chuàng)切除術(shù)相比，超聲引導(dǎo)下射頻消融治療小肝癌在減少肝功能損傷及術(shù)后并發(fā)癥方面具有一定優(yōu)勢(shì)，且可在一定程度上降低HGF 和CTC水平，但兩者具有相似的遠(yuǎn)期預(yù)后效果。