李麗 李進(jìn)紅 馬瑜 付強(qiáng)強(qiáng)

(1上海市長(zhǎng)寧區(qū)疾病預(yù)防控制中心，上海 200051；2同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院)

骨質(zhì)疏松多發(fā)生在中老年人群，嚴(yán)重影響中老年的健康和生活質(zhì)量。目前骨質(zhì)疏松尚無良好的預(yù)防方法，發(fā)病主要采用藥物治療。阿侖膦酸鈉作為一種吸收性高的骨抑制劑，能有效對(duì)原發(fā)性骨質(zhì)疏松進(jìn)行預(yù)防〔1～3〕。阿托伐他汀是一種膽固醇在合成過程非常重要的限速酶〔4〕，是治療高膽固醇的主要藥物之一，近年來有報(bào)道阿托伐他汀具有促進(jìn)新骨形成的作用，是一種極具潛在應(yīng)用價(jià)值的治療骨質(zhì)疏松的藥物〔5～8〕。目前，國(guó)內(nèi)有研究采用阿侖膦酸鈉聯(lián)合他汀類藥物治療骨質(zhì)疏松，但其是否真正改善了治療效果尚不能最終定論〔9〕。本研究采用Meta分析阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀治療老年骨質(zhì)疏松的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1研究類型 納入阿托伐他汀聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療老年性骨質(zhì)疏松的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，語種限中、英文。

1.2研究對(duì)象 (1)診斷為骨質(zhì)疏松者，經(jīng)臨床檢驗(yàn)得知腰椎骨密度測(cè)量值低于-2.5SD；(2)所有患者年齡55～75歲；(3)試驗(yàn)組和對(duì)照組基線情況基本一致，具有可比性。

1.3干預(yù)措施 試驗(yàn)組給予口服阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀，對(duì)照組給予口服阿侖膦酸鈉，療程均為6個(gè)月。

1.4結(jié)局指標(biāo) (1)主要結(jié)局指標(biāo)：①視覺模擬評(píng)分法(VAS)變化情況。采用VAS評(píng)定骨質(zhì)疏松患者治療前后的疼痛情況，分?jǐn)?shù)越高表示患者疼痛程度越重，分?jǐn)?shù)越低表示患者疼痛程度較輕，改善情況良好，計(jì)算給藥前后VAS變化的平均值；②骨密度變化情況：采用雙能X線吸收儀(DXA)分別測(cè)量治療前、治療后前臂、腰椎正位、股骨頸、股骨粗隆的骨密度值，并比較治療前后骨密度值的變化情況； ③血清學(xué)指標(biāo)的變化情況：檢測(cè)患者治療前后血磷(P)、血鈣(Ca)、血清Ⅰ型膠原氨基末端肽(NTx)、Ⅰ型膠原羧基末端肽(CTx)水平，計(jì)算治療前后血清學(xué)指標(biāo)的變化情況。(2)次要結(jié)局指標(biāo)：評(píng)價(jià)藥物干預(yù)后相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5排除標(biāo)準(zhǔn) (1)重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；(2)原始研究數(shù)據(jù)無法利用，聯(lián)系作者也不能獲得有用數(shù)據(jù)者；(3)原始研究不包含主要或次要結(jié)局指標(biāo)者；(4)綜述、個(gè)案報(bào)道等。

1.6檢索策略 參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的RCT檢索策略，以“阿侖膦酸鈉、阿托伐他汀、骨質(zhì)疏松、alendronate sodium、atorvastatin calcium、Senile Osteoporosis”為中、英文檢索詞，計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬方、CBM、PubMed、Embase、Cochrane Library，查找阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀治療骨質(zhì)疏松的相關(guān)RCT，檢索時(shí)限從建庫(kù)到2018年5月，并輔以追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.7資料提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究者進(jìn)行獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，提取資料，將兩人結(jié)果進(jìn)行交叉核對(duì)，如果遇到分歧則需要通過共同討論或與第三方協(xié)商確定結(jié)果。方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)參照Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.8統(tǒng)計(jì)分析 通過 RevMan5.3.5軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料采用MD及其95%CI，計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)及其95%CI表示。對(duì)各研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若各研究結(jié)果之間不存在異質(zhì)性或異質(zhì)性較小(I2≤50%，P≥0.1)，則采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)量；若異質(zhì)性較大(I2>50%，P<0.1)，進(jìn)一步分析異質(zhì)性產(chǎn)生的來源和原因，排除明顯的臨床異質(zhì)性影響后，如僅有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，否則僅行描述性分析。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過數(shù)據(jù)庫(kù)檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)262篇及其他資源補(bǔ)充文獻(xiàn)10篇；剔重后獲得文獻(xiàn)221篇，閱讀文題和摘要初篩排除170篇，閱讀全文復(fù)篩排除42篇，最終納入定性合成文獻(xiàn)9篇〔9～17〕，均為中文文獻(xiàn)。

2.2納入文獻(xiàn)基本特征分析 共1 272例病例納入，見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征分析

2.3文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)絕大部分未報(bào)告具體的隨機(jī)方法，分配隱藏，存在選擇、實(shí)施和測(cè)量的偏倚風(fēng)險(xiǎn)較大，見圖1。

圖1 總體文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1VAS評(píng)分變化情況比較 6個(gè)研究〔9,11,12,14～16〕報(bào)道了骨質(zhì)疏松患者治療前后VAS變化情況，分析顯示各研究結(jié)果間存在較大統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.001，I2=86)，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示治療前后VAS的減低值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-1.77，95%CI(-1.77,0.74)，P<0.000 01〕，見圖2。

圖2 試驗(yàn)組和對(duì)照組VAS變化情況比較

2.4.2骨密度變化情況比較 6項(xiàng)研究〔10～14〕報(bào)道了前臂骨密度變化情況，結(jié)果顯示〔MD=0.12，95%CI(0.05,0.20)，P=0.002〕，以上結(jié)果顯示治療前后兩組骨密度的增加值有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見圖3。9個(gè)研究〔9～17〕報(bào)道了治療前后腰椎、股骨頸、股骨粗隆骨密度的變化情況，因研究結(jié)果間均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果分別為腰椎骨密度〔MD=0.10，95%CI(0.06,0.14)，P<0.000 01〕，股骨頸骨密度〔MD=0.09，95%CI(0.06,0.12)，P<0.000 01〕，股骨粗隆骨密度〔MD=0.07，95%CI(0.05,0.08)，P<0.000 01〕，見圖4～6。

圖3 試驗(yàn)組和對(duì)照組前臂骨密度變化

圖4 試驗(yàn)組和對(duì)照組腰椎骨密度變化

圖6 試驗(yàn)組和對(duì)照組股骨粗隆骨密度變化

2.4.3血清學(xué)指標(biāo)變化情況比較 3項(xiàng)研究〔9,12,16〕報(bào)道了P和Ca的變化情況，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示兩組P〔MD=0.07，95%CI(0.02,0.12),P=0.009〕差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Ca差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=0.07，95%CI(-0.13,0.07)，P=0.53〕。見圖7，圖8。

圖7 試驗(yàn)組和對(duì)照組血磷變化

圖8 試驗(yàn)組和對(duì)照組血鈣變化

2項(xiàng)研究〔9,16〕報(bào)道了NTX和CTX的變化情況，結(jié)果顯示兩組NTX〔MD=-2.87，95%CI(-3.77,-1.98)，P<0.000 01〕、CTX〔MD=-3.98，95%CI(-4.05,-3.90)，P<0.000 01〕，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖9，圖10。

圖9 試驗(yàn)組和對(duì)照組NTX變化

圖10 試驗(yàn)組和對(duì)照組CTX變化

2.4.4兩種藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較 9個(gè)研究〔9～17〕報(bào)道了兩種藥物的相關(guān)不良反應(yīng)，各研究結(jié)果間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小(P=0.01，I2=60%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示兩組〔OR=086，95%CI(0.52，1.44)，P=0.45〕差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖11。

圖11 試驗(yàn)組和對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討 論

阿侖膦酸鈉作為一種第三代雙磷酸鹽藥物，目前臨床主要用于治療骨質(zhì)疏松等疾病，藥物機(jī)制可能是其一種骨代謝調(diào)節(jié)劑，當(dāng)藥物進(jìn)入體內(nèi)后與骨內(nèi)羥磷灰石有強(qiáng)親和力，從而產(chǎn)生對(duì)骨細(xì)胞活性和骨吸收的有效抑制〔4〕。而他汀類藥物目前主要作為一種全面的降脂藥物應(yīng)用于臨床。近年來，研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物具有多方面非降脂作用，其中包括血栓形成，治療骨質(zhì)疏松、抗老年癡呆等多種作用。有研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物在一定程度上能夠促進(jìn)骨骼微結(jié)構(gòu)的恢復(fù)、使骨骼強(qiáng)度得到有效提升〔12〕。目前國(guó)內(nèi)已經(jīng)有部分研究者對(duì)阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀治療骨質(zhì)疏松的療效做了相關(guān)研究，但還沒有有統(tǒng)一明確的結(jié)論。

本文對(duì)目前已經(jīng)發(fā)表的阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀治療骨質(zhì)疏松的臨床研究進(jìn)行了Meta分析，研究結(jié)果說明阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀鈣片改善患者骨質(zhì)疏松癥狀在一定程度上效果優(yōu)于阿侖膦酸鈉單獨(dú)治療，原因可能是由于聯(lián)合治療不僅抑制了骨量礦化和丟失，也促進(jìn)了成骨細(xì)胞的生成和抑制破骨細(xì)胞的作用，進(jìn)而共同促進(jìn)了骨密度的恢復(fù)。NTX、CTX是骨代謝標(biāo)志物，能夠從一定程度上間接反映骨質(zhì)疏松程度及藥物治療的效果，說明聯(lián)合用藥明顯改善了患者骨代謝，對(duì)于骨質(zhì)疏松患者的骨密度恢復(fù)具有非常重要的意義。另外本研究結(jié)果顯示不良反應(yīng)方面主要集中在腹脹、惡心、便秘等消化道癥狀，結(jié)果提示聯(lián)合用藥并未增加患者不良反應(yīng)的發(fā)生概率，其安全性較高。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)局限性：本研究共納入9項(xiàng)研究全部為中文研究，文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，缺乏大樣本、高質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)化的RCT。此外，由于納入研究中兩種藥物的使用劑量不盡相同，且納入患者在疾病構(gòu)成方面存在一定差異，可能影響Meta分析結(jié)果的可靠性和結(jié)論的外推性，因此盡管現(xiàn)有證據(jù)支持聯(lián)合用藥的效果要優(yōu)于單獨(dú)使用阿侖膦酸鈉，但也存在一定的局限性，還缺少大樣本的臨床試驗(yàn)為二次評(píng)價(jià)提供高質(zhì)量的研究證據(jù)，以更好評(píng)價(jià)其療效。