靳云姍 魏琰 張俊領 崔永健 王曉莉 張維文 高倩 盧蕾

(哈勵遜國際和平醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科，河北 衡水 053000)

依照全球疾病負擔全球疾病譜研究結果顯示〔1〕，心血管疾病、腦卒中、糖尿病、癌癥、慢性肺病等成為影響全球人體健康的主要問題。急性缺血性腦卒中是指各種原因?qū)е聶C體局部或廣泛腦血管狹窄甚至閉塞，腦組織血液供應中斷，發(fā)生循環(huán)障礙，造成腦組織缺氧缺血，腦組織軟化壞死、神經(jīng)功能缺損的腦血管疾病〔2,3〕。急性缺血性腦卒中發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高，尤其是對于老年患者來說，患者身體功能下降，合并基礎疾病較多，預后較差，不僅危害患者健康及生命安全，還為家庭及社會帶來巨大負擔〔4〕。目前，如何有效預防急性缺血性腦卒中發(fā)生，降低致殘和死亡率已經(jīng)成為臨床研究中的熱點與難點。正五聚蛋白(PTX)3屬于C-反應蛋白(CRP)同家族炎癥反應蛋白，由血管內(nèi)皮細胞及巨噬細胞在白細胞介素(IL)-1、腫瘤壞死因子(TNF)作用下分泌的長鏈PTX分子,由顆粒型白細胞、內(nèi)皮細胞、脂肪細胞、成纖維細胞、平滑肌細胞等合成，具有炎癥反應調(diào)節(jié)作用，在免疫反應中扮演重要角色〔5～7〕。研究表明PTX3可直接、準確反映局部血管炎癥，而缺血性腦卒中發(fā)生后的炎癥反應是缺血中心及周圍區(qū)神經(jīng)損傷發(fā)生的重要機制〔8〕。本研究通過觀察老年急性缺血性腦卒中患者血清PTX3水平變化，探討其用于老年急性缺血性腦卒中患者病情評估及預后預測價值，旨在為該病的早期治療提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1一般資料 選取2014年4月至2015年4月哈勵遜國際和平醫(yī)院100例首發(fā)急性缺血性腦卒中老年患者納入觀察組。其中男61例，女39例；年齡60～82歲，平均(72.06±7.06)歲；梗死部位：腦干8例，小腦7例，丘腦25例，側腦室旁10例，基底節(jié)區(qū)45例，腦葉5例。納入標準：(1)符合全國第四屆腦血管學術會議修訂的急性缺血性腦卒中診斷標準〔9〕，經(jīng)顱腦 CT 及頭顱磁共振成像(MRI)確診；(2)年齡≥60歲；(3)首次發(fā)病，且發(fā)病時間低于24 h；(4)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過，患者及家屬知情并同意。排除標準：(1)心源性、小動脈病變導致的腦梗死；(2)既往腦出血、腦梗死、蛛網(wǎng)膜下腔出血史；(3)心力衰竭、瓣膜性心臟病、心肌病患者；(4)合并血液系統(tǒng)或自身免疫性疾?。?5)合并惡性腫瘤；(6)服用炎癥抑制藥、免疫抑制劑、激素患者；(7)合并嚴重感染或慢性炎癥患者；(8)既往開顱手術史。并同時選擇醫(yī)院體檢的健康體檢者100例為對照組，其中男51例，女49例；年齡60～83歲，平均(72.15±6.94)歲。兩組性別、年齡無顯著差異(P>0.05)。

1.2臨床治療 入院后均給予易消化、清淡飲食，限制鈉鹽的攝入量，保證大便通暢，預防顱內(nèi)壓升高、預防腦水腫，依照患者呼吸、心率、血壓等情況進行動脈或靜脈溶栓、抗血小板聚集治療等。

1.3一般資料采集 采集患者入院后基本臨床資料：①一般情況：性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、生命體征(體溫、呼吸、脈搏、血壓)、既往疾病史；②輔助檢查：血常規(guī)、血氣分析、影像學檢查、生化指標等。

1.4標本采集及檢測 觀察組入院后12 h內(nèi)抽取5 ml靜脈血，對照組于體檢當日清晨空腹抽取5 ml靜脈血，2 h內(nèi)離心(4 000 r/min,3 min)取得血清，置于-80℃條件下保存待用，通過酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清PTX3濃度，試劑盒由武漢優(yōu)爾生公司提供，操作步驟均嚴格按照說明書進行，儀器為邁瑞B(yǎng)S-490全自動生化分析儀。

1.5病灶直徑評估 根據(jù)入院前首次CT/MRI所示病灶直徑大小,以Adama分型法的標準〔10〕,將病灶直徑<1.5 cm者納入腔隙性梗死組，直徑1.5～3.0 cm者納入小梗死組，直徑>3.0 cm并累及2個腦解剖部位者納入大梗死組。

1.6疾病程度評估 所有患者在入院時采用美國國立衛(wèi)生院腦卒中量表(NIHSS)〔11〕評價神經(jīng)功能缺損情況，從意識、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、肢體共濟失調(diào)、感覺、語言、構音障礙、忽視癥進行評價，評分0～42分，分數(shù)越高，代表神經(jīng)功能缺損越嚴重。NIHSS評分<5分者輕度組，5～20分者中度組，>20分者納入重度組。

1.7疾病預后評估 根據(jù)發(fā)病4個月的改良 Rankin 量表(mRS)評分〔12〕評價神經(jīng)功能預后，完全無癥狀計0分；有癥狀，但無明顯的功能障礙，可順利完成所有日常工作及生活計1分；輕度殘疾，不能完成所有病前活動，但可在無幫助下照料自身日常事務計2分；中度殘疾，需部分他人幫助，可獨立行走計3分；中重度殘疾，不可獨立行走，需他人幫助日常生活計4分；重度殘疾，需臥床，大小便失禁，生活完全依賴他人計5分，將mRS評分≤2 分者納入預后良好組，>2分者納入預后不良組。

1.8統(tǒng)計學方法 采用SPSS20.0軟件進行多組間F檢驗，組間獨立樣本t檢驗；χ2檢驗及多元Logistic回歸分析和Spearman相關性分析。繪制受試者工作特征(ROC)曲線評估血清PTX3水平檢測對急性缺血性腦卒中患者病情及預后的評估價值。

2 結 果

2.1觀察組與對照組血清PTX3表達比較 觀察組血清PTX3水平〔(4.22±0.41)ng/ml〕顯著高于對照組〔(1.26±0.15)ng/ml，P<0.05〕。

2.2影響急性缺血性腦卒中患者PTX3表達單因素分析 100例患者中將PTX3水平>4.22 ng/ml的患者納入高表達組，PTX3水平≤4.22 ng/ml的患者納入低表達組。不同性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史患者血清PTX3情況無顯著差異(P>0.05)；有高血壓史、糖尿病史、大梗死面積、神經(jīng)功能缺損程度較高、預后不良患者血清PTX3高表達比率顯著高于其他患者(P<0.05)。見表1。

表1 影響急性缺血性腦卒中患者PTX3表達單因素分析(n)

2.3影響老年急性缺血性腦卒中患者PTX3表達多因素分析 將上述因素差異有統(tǒng)計學意義項納入多因素Logistic回歸模型，以PTX3表達結果作為因變量，以上述差異有統(tǒng)計學意義項作為自變量并進行賦值，高血壓史(否=0，是=1)、糖尿病史(否=0，是=1)、病灶面積(腔隙性梗死=0，小梗死=1，大梗死=2)、神經(jīng)功能缺損程度(輕度=0，中度=1，重度=2)、近期預后(良好=0，不良=1)，將該5個因素進行多元 Logistic 回歸分析，結果顯示高血壓史、糖尿病史、大面積病灶、重度神經(jīng)功能缺損、近期預后不良是急性缺血性腦卒中患者PTX3高表達的獨立危險因素。見表2。

表2 影響老年急性缺血性腦卒中患者PTX3表達多因素分析

2.4血清PTX3對梗死灶面積評估價值 大梗死組血清PTX3水平〔(5.43±0.34)ng/ml〕顯著高于小梗死組〔(4.11±0.31)ng/ml〕，小梗死組顯著高于腔隙性梗死組〔(2.99±0.25)ng/ml，P<0.05〕；血清PTX3鑒別大梗死與小梗死、小梗死與腔隙性梗死ROC曲線下面積(AUC)見表3、圖1。

表3 血清PTX3對梗死灶面積評估價值

大梗死與小梗死

2.5血清PTX3對患者神經(jīng)功能缺損嚴重程度評估價值 神經(jīng)功能缺損重度組血清PTX3水平〔(5.61±0.49)ng/ml〕顯著高于中度組〔(4.83±0.38)ng/ml〕，中度組顯著高于輕度組〔(2.90±0.24)ng/ml，P<0.05〕；血清PTX3鑒別診斷輕度與中度缺損、中度與重度缺損ROC AUC。見圖1、表4。

表4 血清PTX3對患者神經(jīng)功能缺損嚴重程度評估價值

2.6血清PTX3與患者梗死面積與神經(jīng)功能缺損嚴重程度相關性 血清PTX3分別與患者梗死面積與神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(r=0.714、0.698，均P<0.05)。見圖2。

圖2 血清PTX3與梗死面積、神經(jīng)功能缺損程度相關性

2.7血清PTX3對患者近期預后評估價值 預后良好組血清PTX3水平〔(3.55±0.35)ng/ml〕顯著低于預后不良組〔(5.11±0.41)ng/ml，P<0.05〕；血清PTX3對患者近期預后預測ROC AUC為0.739〔95%CI(0.641～0.837)〕，截點值4.35 ng/ml，靈敏度72.10%，特異度68.40%。見圖3。

圖3 血清PTX3對患者近期預后評估ROC曲線

3 討 論

研究表明炎性反應在腦循環(huán)動脈粥樣硬化斑塊形成及磨損破裂中具有關鍵性作用〔13〕。PTX3是 PTX超家族中的新型炎癥因子，共由381個氨基酸構成，主要在巨噬細胞、成纖維細胞、活化的內(nèi)皮細胞、樹突細胞及其他細胞中生成〔14〕。一般來說，正常機體血清中的PTX3含量較低，但受到炎癥反應刺激后，病變血管位置PTX3濃度迅速升高，并于6～18 h內(nèi)達到峰值，說明其可有效反映局部炎癥狀況〔15,16〕。此外，PTX3參與細胞凋亡、免疫、血管重塑過程，在心血管疾病領域具有重要意義。趙永剛等〔17〕研究表明急性缺血性腦卒中患者血漿 PTX3水平明顯高于正常人，PTX3水平在急性腦損傷包括缺血性和出血性腦卒中發(fā)生后,明顯增高， PTX3參與腦卒中發(fā)生過程。本研究與上述研究結果一致。急性缺血性腦卒中由于缺血缺氧致TNF-α、IL-1釋放增加，引起巨噬細胞、血管內(nèi)皮細胞等大量表達PTX3。韓雪等〔18〕研究顯示腦卒中患者隨梗死面積增大，PTX3水平升高，與小面積梗死相比，大面積梗死患者PTX3表達顯著增高。本研究與上述研究結果一致。PTX3使炎性反應加重，造成血管內(nèi)皮細胞損傷，誘發(fā)機體補體、凝血系統(tǒng)激活，引發(fā)腦微循環(huán)障礙，促進血液高凝狀態(tài)，加大血栓形成，另外PTX3可導致促纖維細胞生長因子的失活，使粥樣硬化管壁變薄，進一步加重損傷〔19〕。本文分析 PTX-3對老年急性缺血性腦卒中患者梗死灶大小的評估價值，其鑒別大梗死與小梗死、小梗死與腔隙性梗死ROC AUC略低于Shindo等〔20〕研究結果，這可能是由于本研究納入的研究對象均為老年患者，合并高血壓、糖尿病者較多，對研究結果造成一定的影響。Augello等〔21〕研究比較急性缺血性腦卒中患者與對照組血清PTX3水平，急性缺血性腦卒中組血清PTX3水平明顯高于對照組，且增高程度與疾病嚴重程度相關。本研究分析血清 PTX3水平在急性缺血性腦卒中患者病情嚴重程度中的評估價值，結果顯示血清 PTX3在評價輕度與中度及中度與重度腦損傷診斷價值較高。進一步表明血清 PTX3水平與炎性反應程度密切相關，可有效反映病情嚴重程度。急性缺血性腦卒中發(fā)生時炎癥反應明顯，炎性信號激活小膠質(zhì)細胞經(jīng)典激活M1表型，誘發(fā)轉錄，核轉錄因子激活，進一步促進IL-1、TNF-α 等促炎性因子生成，促進肝細胞hs-CRP生成，促進產(chǎn)生PTX3加重炎癥反應，導致腦損傷程度加重〔22〕。

姜揚等〔23〕研究顯示高水平PTX3意味著急性缺血性腦卒中患者遠期轉歸不良。本研究與上述研究結果一致。PTX3可促進內(nèi)皮組織因子表達上調(diào)，促進血液高凝，加大血栓形成風險。PTX3在氧化低密度脂蛋白形成中具有重要作用，加重內(nèi)皮損傷，抑制損傷修復。血清 PTX3水平升高導致多細胞結構遭到破壞，影響細胞物質(zhì)轉運、信息傳遞、能量轉化過程，加重中樞神經(jīng)元損傷，影響腦代償功能及缺血區(qū)域的腦組織再灌注〔24〕。本研究分析血清PTX3在患者不良預后中的預測價值，ROC AUC高于Kanbay等〔25〕研究中hs-CRP對老年急性缺血性腦卒中患者近期預后中的評估效能(0.622)。缺血性腦卒中后，血清PTX3水平升高達峰值時間較hs-CRP早，作為心血管局部炎癥狀態(tài)新型標志物，PTX3 濃度反映機體局部動脈壁損傷后的炎癥反應，較肝臟生成的hs-CRP敏感度與特異度更高。

本研究也有一定不足，未從根源上探討PTX3影響缺血性腦卒中病情機制，此外，實驗中血清PTX3只被測量一次，患者經(jīng)住院規(guī)律治療后，未對其血清PTX3進行重復檢測，不能反映治療后不同時間段血清PTX3變化趨勢，分析不同時間段患者血清PTX3濃度與疾病嚴重程度及預后的關系。

綜上所述，老年急性缺血性腦卒中患者血清PTX3 升高，其水平與患者病情嚴重程度與預后狀態(tài)密切相關，血清PTX3 可作為老年急性缺血性腦卒中患者病情評估和近期預后不良的預測因素之一，可能對缺血性腦卒中的診斷、治療、病情判定及預后預測提供一定的參考依據(jù)。