徐方舟，陳順紅，郭聲鑫，魏盼盼，吳 劍

（貴州大學(xué)綠色農(nóng)藥與農(nóng)業(yè)生物工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，貴陽 550025）

三氟甲基（CF3）等含氟基團(tuán)可以改善藥物的吸收、分布、代謝和排泄等性質(zhì)，是一類非常有用的結(jié)構(gòu)基序，在醫(yī)藥和農(nóng)用化學(xué)品領(lǐng)域具有十分廣泛的應(yīng)用[1-6]，特別是氟烷基化化合物具有與非氟烷基化類似物的優(yōu)異親油性、結(jié)合選擇性、生物利用度和代謝穩(wěn)定性。由于這些特性，人們一直致力于制備含氟烷基的農(nóng)藥，特別是含三氟甲基吡啶新農(nóng)藥已成為綠色農(nóng)藥創(chuàng)制的重要研究領(lǐng)域[7]，近年來在含氟農(nóng)藥領(lǐng)域占據(jù)越來越重要的角色。目前已登記的含三氟甲基吡啶的藥物涉及殺蟲劑、殺菌劑、除草劑等[8]，部分結(jié)構(gòu)見圖1。

1 三氟甲基吡啶衍生物殺蟲活性的研究進(jìn)展

1.1 國外研究進(jìn)展

含三氟甲基吡啶的結(jié)構(gòu)多見于除草劑和殺菌劑中，目前僅有5個(gè)含三氟甲基吡啶結(jié)構(gòu)的殺蟲劑產(chǎn)品（圖2）[9]。實(shí)際上，早在二十世紀(jì)八九十年代，人們就發(fā)現(xiàn)了多種具有殺蟲生物活性的三氟甲基吡啶結(jié)構(gòu)化合物，結(jié)構(gòu)見圖2。1985年，Kristiansen等[10]報(bào)道了一系列用四氫呋喃等排取代苯胺端苯環(huán)的化合物1。該類化合物對(duì)鱗翅目、同翅目、鞘翅目等昆蟲均有抑制活性。隨后原汽巴-嘉基公司的Hausermann等[11]采用同樣的策略，發(fā)現(xiàn)了特效的氟啶蜱脲2。1988年，日本石原產(chǎn)業(yè)公司在苯胺端通過氧原子引入2-氯-5-三氟甲基吡啶雜環(huán)，成功開發(fā)出高效昆蟲生長調(diào)節(jié)劑氟啶脲[12]。該化合物對(duì)許多鱗翅目及直翅目、鞘翅目、膜翅目、雙翅目等害蟲有很高的活性，能有效防治蔬菜、茶葉、棉花、水稻等多種作物上的鱗翅目、鞘翅目等害蟲。對(duì)蚜蟲、夜蟬、飛虱等類害蟲無效，但對(duì)很多重要的益蟲高度安全。1993年，Denarie等[13]用吡啶環(huán)替代苯環(huán)獲得化合物4。該化合物對(duì)斜紋夜蛾有100%的防效。1995年，由拜耳公司開發(fā)的化合物5在100 mg/L時(shí)對(duì)綠蠅屬幼蟲的致死率為100%[14]。

二十一世紀(jì)以來，研究者對(duì)含三氟甲基吡啶結(jié)構(gòu)的農(nóng)藥研究十分活躍[15-21]。其中，在殺蟲劑的創(chuàng)制方面，陶氏益農(nóng)公司在本世紀(jì)初就發(fā)現(xiàn)了一批含三氟甲基吡啶結(jié)構(gòu)的新煙堿類殺蟲劑，上述氟啶蟲胺腈就是其中最典型的結(jié)構(gòu)之一。同時(shí)，一些氟啶蟲胺腈的類似物也被報(bào)道具有優(yōu)異的殺蟲活性[17-21]，如化合物6和7在較低濃度時(shí)對(duì)棉蚜（Aphis gossypii）的致死率大于90%；化合物6在3.125 mg/L時(shí)對(duì)桃蚜（Myzus persicae）致死率為100%；化合物8，9，10在0.78 mg/L時(shí)對(duì)棉蚜和桃蚜均具有較好的活性，致死率達(dá)到90%以上；化合物11在3.125 mg/L時(shí)對(duì)棉蚜及桃蚜的致死率大于90%（圖3）。

2008年，Haga等[22-23]將三氟甲基吡啶結(jié)構(gòu)與三唑并嘧啶相連，得到了對(duì)銀葉粉虱、褐飛虱、桃蚜具有優(yōu)良活性的化合物13。當(dāng)R1取代基為烷基，吡啶帶有一個(gè)三氟甲基，在200 mg/L時(shí)對(duì)銀葉粉虱的致死率達(dá)到80%以上，而專利中報(bào)道的化合物對(duì)褐飛虱和桃蚜也具有較好的防效，致死率均大于90%（圖4）。

2014年，Iwasa等[24]報(bào)道了含手性結(jié)構(gòu)的酰胺三氟甲基吡啶化合物14。該類化合物對(duì)線蟲以及捻轉(zhuǎn)血茅線蟲具有良好的活性。Maehata等[25]也報(bào)道了含有（取代）酰胺的化合物15～18。該類化合物在質(zhì)量濃度為500 mg/L對(duì)小菜蛾、棉蚜、褐飛虱等具有較好的生物活性。Yonemura等[26-27]報(bào)道了含吡唑或咪唑類的噠嗪三氟甲基吡啶衍生物19。該類化合物對(duì)小菜蛾、褐飛虱等具有優(yōu)良的生物活性。之后，Tanabe等[28]對(duì)上述結(jié)構(gòu)繼續(xù)進(jìn)行改進(jìn)，合成了化合物20。該類化合物對(duì)小菜蛾、褐飛虱、棉蚜等具有優(yōu)良的生物活性（圖5）。

2015年，日本住友化學(xué)株式會(huì)社報(bào)道了一系列含三氟甲基咪唑并吡啶類化合物21，并測(cè)試了這些化合物的殺蟲活性，其中部分化合物具有較好的活性?；衔?1-a在4 mg/L時(shí)對(duì)美洲大蠊的致死率為100%。化合物21-b在0.25 mg/L時(shí)對(duì)美洲大蠊致死率為100%[29]?；冢ㄠ纾┒虻牧己玫幕钚曰鶊F(tuán)，Muehlebach等[30]報(bào)道了一系列含有（取代）酰胺三氟吡啶二唑類化合物22-a、22-b。該系列化合物對(duì)小菜蛾、桃蚜等具有良好的防效。同年，Muehlebach等[31]持續(xù)報(bào)道了含三唑的三氟吡啶化合物23，并對(duì)其進(jìn)行了生物活性測(cè)試。測(cè)試表明，其對(duì)小菜蛾、玉米根蟲等害蟲具有較好的生物活性，在12.5 mg/L時(shí)達(dá)到了100%致死率。Edmunds等[32]報(bào)道了含有噻唑或者噻二唑結(jié)構(gòu)酰胺類三氟甲基吡啶類化合物。該類化合物在400 mg/L時(shí)對(duì)棉鈴蟲、桃蚜、小菜蛾、埃及伊蚊、西花薊馬均具有較好的活性，致死率超過了80%，其中化合物24、25在12.5 mg/L時(shí)對(duì)桃蚜具有80%的致死率（圖6）。

2016年，日本住友株式會(huì)社報(bào)道了含砜三氟甲基吡啶類化合物26。報(bào)道中，化合物對(duì)棉蚜、褐飛虱、小菜蛾有較好的防效，其在200 mg/L下對(duì)棉蚜的致死率超過了90%[33]。Muehlebach等[34]報(bào)道了連有雙三氟甲基吡啶結(jié)構(gòu)的咪唑或者三唑類化合物27，得到一系列結(jié)構(gòu)新穎的化合物殺蟲活性廣譜。該類化合物對(duì)棉葉蟲、小菜蛾、玉米根蟲、桃蚜、煙薊馬、煙粉虱、西花薊馬、二斑葉螨、埃及伊蚊等害蟲具有較好的防效，其中部分化合物在12.5 mg/L下對(duì)埃及棉葉蟲和小菜蛾殺死率都達(dá)到了100%。Tanabe和日本住友株式會(huì)社[36-37]報(bào)道了噠嗪結(jié)構(gòu)及嘧啶酮結(jié)構(gòu)的三氟甲基吡啶類化合物28～30。這些化合物對(duì)小菜蛾、棉蚜、褐飛虱等具有良好的生物活性。Yonemura[38]報(bào)道含咪唑[4,5-c]噠嗪化合物31、32。該類化合物對(duì)桃蚜、小菜蛾、煙粉虱、小菜蛾、棉葉蟲具有較好的活性，其中化合物在12.5 mg/L的濃度下，它們對(duì)棉葉蟲的致死率依然大于80%。此外，Zhang等[39]將三氟甲基吡啶和醚結(jié)構(gòu)連接，得到了對(duì)桃蚜、棉蚜、煙粉虱等具有較好殺蟲活性的結(jié)構(gòu)33～34（圖7）。

2017年，Jeschke等[40]報(bào)道了三氟甲基聯(lián)吡啶類化合物35。該類化合物對(duì)銅綠蠅、草地貪夜蛾、桃蚜、微小牛蜱具有良好的殺蟲效果。此外，Gusmeroli等[41]報(bào)道了含有三氟甲基吡啶結(jié)構(gòu)的咪唑二酮類化合物36。該類化合物在農(nóng)業(yè)作物中可用于防治線蟲，對(duì)寄生蟲有效且無植物毒性（圖8）。

1.2 國內(nèi)研究進(jìn)展

此外，Li等[42]報(bào)道了含6-取代吡啶基喹唑啉酮類化合物37。該系列化合物在低濃度下具有良好的殺蚜蟲活性?；衔?7-a在5 mg/L下具有100%的致死率，但是隨著濃度的降低，死亡率也隨之下降；化合物37-b雖然在5 mg/L下沒有達(dá)到100%致死率，但是死亡率基本不隨濃度的降低而變化（圖9）。

2018年，Xu等[43]報(bào)道了含氮雜環(huán)化合物38、39。該類化合物具有非常好的殺線蟲活性，在40 mg/L濃度下表現(xiàn)最佳（圖10）。

此外，Wang等[44]報(bào)道了含三氟甲基吡啶的哌嗪胺類化合物。專利中，化合物對(duì)害螨及螨卵有抑殺作用。該系列化合物在10 mg/L時(shí)具有100%螨卵殺滅率，當(dāng)濃度降低到1 mg/L時(shí)，殺卵活性依然高于對(duì)照藥劑螺螨酯，繼續(xù)降低濃度到0.1 mg/L時(shí)，化合物40和41的殺卵活性依舊大于50%。同年，Chen等[45]報(bào)道含有內(nèi)酯酰胺的三氟甲基吡啶類化合物。該類化合物不僅具有光譜的殺菌性，而且對(duì)于南方根結(jié)線蟲也具有良好的效果，其中化合物42、43、44的LC50值分別為12.256、10.876、10.982 mg/L，均好于噻唑膦的16.405 mg/L（圖11）。

2019年，Wang等[46]報(bào)道了含哌嗪的三氟甲基吡啶結(jié)構(gòu)化合物45、46、47在100 mg/L時(shí)對(duì)小菜蛾具有100%的致死率，當(dāng)濃度降到10 mg/L有大于60%的致死率。Chen等[47]報(bào)道了以哌嗪為連接劑的1,2,3-苯并三嗪-4-酮衍生物，當(dāng)取代基為三氟甲基吡啶結(jié)構(gòu)48，濃度降到20 mg/L時(shí)，其對(duì)線蟲的致死率為7.1%，低于對(duì)照試劑阿維菌素（致死率100%）。Xu等[48]報(bào)道了含 二唑酮的三氟甲基吡啶類化合物49、50、51。該類化合物對(duì)小菜蛾、甜菜夜蛾、朱砂葉螨、柑橘全爪螨等具有較好的防效，其中化合物51在2.5 mg/L時(shí)對(duì)小菜蛾和朱砂葉螨的致死率分別為81.3%和74.3%。此外，Xu等[49]報(bào)道了稠雜環(huán)類的三氟甲基吡啶類化合物52、53。該類化合物對(duì)小菜蛾2齡幼蟲、甜菜夜蛾2齡幼蟲、蚜蟲成蟲、紅火蟻工蟻具有較高的殺蟲活性，其中對(duì)火紅蟻具有延時(shí)殺蟲效果（圖12）。

2020年，Wu等[50]對(duì)氯蟲苯甲酰胺進(jìn)行改進(jìn)，合成了部分含N-芳基吡咯雙酰胺的三氟甲基吡啶類化合物54。該類化合物對(duì)小菜蛾具有優(yōu)良的殺蟲活性，LC50值分別為2.3和3.2μg/mL（圖13）。

2 本課題組開展的相關(guān)工作

筆者基于三氟甲基吡啶在作物保護(hù)中的重要性，以及含氟化合物在農(nóng)藥方面的廣泛應(yīng)用，圍繞三氟甲基吡啶衍生物，開展活性及構(gòu)效關(guān)系研究，建立了定量構(gòu)效關(guān)系模型，發(fā)現(xiàn)了具有良好殺蟲活性的化合物55[51]。之后，我們?cè)?二唑和苯環(huán)間引入醚鍵，合成了系列化合物56[52]。大多數(shù)合成化合物在500 mg/L濃度下對(duì)小菜蛾和棉鈴蟲均表現(xiàn)出100%的活性，某些化合物的半數(shù)致死濃度（LC50值）遠(yuǎn)低于市售毒死蜱（圖14）。

基于氯蟲酰胺結(jié)構(gòu)，結(jié)合三氟甲基吡啶結(jié)構(gòu)活性基團(tuán)，筆者也進(jìn)行了大量改造，將吡啶聯(lián)吡唑換成三氟甲基吡啶結(jié)構(gòu)，得到了含有雙酰胺類的三氟甲基吡啶類化合物57[53]。該類化合物對(duì)小菜蛾和棉鈴蟲具有優(yōu)異的殺蟲活性，含異丙基LC50值為3.7 mg/L。此外，將席夫堿結(jié)構(gòu)引入，代替其原有的甲基等烷基結(jié)構(gòu)58，具有一定的殺蟲活性，但其抗植物病毒活性尤為明顯[54]。最近，繼續(xù)報(bào)道了含手性結(jié)構(gòu)的化合物59[55]。該類化合物對(duì)于小菜蛾、玉米螟、黏蟲等良好的生物活性。此外，將吡啶和苯之間的酰胺鍵換成了硫脲和?；澹玫搅撕螂搴王；褰Y(jié)構(gòu)的雙酰胺三氟甲基吡啶類化合物60。生物活性測(cè)試表明，其對(duì)小菜蛾和褐飛虱具有殺蟲活性[56]（圖15）。

3 結(jié)論與展望

經(jīng)過近十年的發(fā)展，三氟甲基吡啶的衍生物在殺蟲活性方面涌現(xiàn)了大量的新結(jié)構(gòu)。通過在三氟甲基吡啶結(jié)構(gòu)中引入不同的雜環(huán)基團(tuán)，特別是同時(shí)在三氟甲基吡啶環(huán)上引入乙基、乙磺酰基等結(jié)構(gòu)時(shí)，得到的部分化合物對(duì)多種害蟲，如鱗翅目、同翅目、鞘翅目、雙翅目、半翅目、纓翅目以及蜚蠊目都具有良好的殺蟲活性和廣譜的特點(diǎn)，克服了現(xiàn)有部分商品化殺蟲劑靶標(biāo)單一、殺蟲譜窄的缺點(diǎn)。然而，該類活性化合物的作用機(jī)制研究基本沒有相關(guān)報(bào)道。因此，在將來的研究中，特別是弄清楚該類化合物的作用機(jī)制或靶標(biāo)，并結(jié)合藥物設(shè)計(jì)手段，充分考慮在現(xiàn)有三氟甲基吡啶環(huán)上引入乙基、乙磺?；冉Y(jié)構(gòu)，有望發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)新穎的殺蟲化合物。