張郁秋，杜鯤，周玲，張泓

信陽市中心醫(yī)院介入放射科，河南 信陽 464000

原發(fā)性肝癌的病死率、發(fā)病率分別居惡性腫瘤第四位、第三位，對患者生命健康造成嚴(yán)重威脅。介入治療是原發(fā)性肝癌的重要治療手段之一，其中，對于無法進(jìn)行手術(shù)治療的患者，經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是首選治療方式之一，包括化療與栓塞劑。目前化療藥物的應(yīng)用已基本達(dá)成共識(shí)，但栓塞劑的選擇尚未完全統(tǒng)一，其療效及不良反應(yīng)亦不相同，臨床選擇亦存在困難。相關(guān)研究表明，TACE 治療效果與血管栓塞劑的種類有關(guān)。新型血管栓塞劑海藻酸鈉微球栓塞性好、可降解、具有組織相容性且靶向栓塞定位精準(zhǔn)，應(yīng)用于TACE 治療中能夠提高療效。基于上述理論，本研究回顧性分析海藻酸鈉微球在TACE 治療原發(fā)性肝癌中的應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014 年1 月至2015 年1 月信陽市中心醫(yī)院收治的接受TACE 治療的原發(fā)性肝癌患者病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)病理檢查確診為原發(fā)性肝癌；巴塞羅那肝癌臨床（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期為B 期或C 期；卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分為60 分以上；資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤及自身免疫性疾?。簧嫫讴?個(gè)月；有手術(shù)史、感染史；嚴(yán)重臟器功能障礙或凝血功能障礙；伴有大量腹腔積液、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；TACE禁忌證；對化療藥物或栓塞劑過敏。根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，80 例原發(fā)性肝癌患者進(jìn)入研究，分為KMG 組和LP 組。KMG 組40 例患者中，男性28 例，女性12例；年齡36～68 歲，平均（55.05±8.39）歲；KPS 評分65～80 分，平均（72.27±7.51）分；BCLC 分期：B 期25例，C 期15 例；病因：乙肝22 例，酒精肝13 例，其他5 例。LP 組40 例患者中，男性30 例，女性10 例；年齡35～70 歲，平均（54.88±7.42）歲；KPS 評分66～82分，平均（73.19±8.22）分；BCLC 分期：B 期27 例，C期13 例；病因：乙肝21 例，酒精肝16 例，其他3例。兩組患者各臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹥0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

患者取平臥位，碘伏常規(guī)消毒后采用Seldinger法行股動(dòng)脈穿刺，插入導(dǎo)管后進(jìn)行肝動(dòng)脈造影，LP組予以化療藥物吡柔比星、氟尿嘧啶、絲裂霉素及栓塞劑超液化碘油10～20 ml 混合均勻緩慢注入進(jìn)行栓塞，并采用明膠海綿顆粒栓塞肝動(dòng)脈。KMG組經(jīng)導(dǎo)管常規(guī)灌注相同化療藥物，然后以少量碘化油栓塞一部分毛細(xì)血管，再經(jīng)導(dǎo)管注射海藻酸鈉微球血管栓塞劑，以靶血管閉塞、腫瘤染色消失為宜。所有患者均進(jìn)行多次TACE 治療，至少兩次，治療間隔30～60 天，并予以止吐、保肝、抗感染、抑酸等常規(guī)對癥處理。

KMG 使用方法：依據(jù)患者造影情況選擇適宜直徑（100～300 μm 或150～450 μm）海藻酸鈉微球血管栓塞劑，以清水清洗3 次（去除表面固定液）后使用，采用適量造影劑、生理鹽水與海藻酸鈉微球混合均勻，使其在液體中呈懸浮狀態(tài)，通過透視緩慢進(jìn)行栓塞。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效評價(jià) 首次TACE 治療后6 個(gè)月，所有患者均行CT 增強(qiáng)掃描，依據(jù)改良實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價(jià)。完全緩解（CR）：所有靶病灶均無動(dòng)脈期增強(qiáng)；部分緩解（PR）：靶病灶增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期的直徑總和縮小≥30%；疾病進(jìn)展（PD）：靶病灶增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期的直徑總和增大≥20%或有新的腫瘤病灶出現(xiàn)；疾病穩(wěn)定（SD）：靶病灶的縮小程度未達(dá)到PR 標(biāo)準(zhǔn)，且增大程度未達(dá)到PD 標(biāo)準(zhǔn)。有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 血清腫瘤標(biāo)志物 治療前及首次TACE治療6個(gè)月后，所有患者均于清晨抽取空腹靜脈血3～5 ml，以3000 r/min 離心10 min，離心半徑為15 cm，收集血清，-20 ℃低溫保存。采用酶聯(lián)免疫吸附測定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測血 清 熱 休 克 蛋 白90α（heat shock protein 90α，HSP90α）及甲胎蛋白（α-fetal protein，AFP）水平。

1.3.3 不良反應(yīng) 比較兩組患者發(fā)熱、惡心嘔吐、肝膿腫、肝區(qū)疼痛、腹腔積液形成等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.4 生存分析 術(shù)后進(jìn)行為期5 年的隨訪，采用電話隨訪、門診隨訪、走訪等形式，每個(gè)月進(jìn)行1次，以患者死亡或隨訪截止時(shí)間為隨訪終點(diǎn)，比較兩組患者3 年及5 年生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

KMG 組患者的臨床有效率為62.50%（25/40），明顯高于LP 組的32.50%（13/40），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=7.218，

P

﹤0.01）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者HSP90α、AFP 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹥0.05）；治療后，兩組患者HSP90α、AFP 水平均下降（

P

﹤0.05），且KMG 組患者HSP90α、AFP 水 平 均 明 顯 低 于LP 組（

P

﹤0.01）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（ng/ml，±s）

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

KMG組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為22.50%（9/40），與LP 組的20.00%（8/40）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=0.075，

P

﹥0.05）。（表3）

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.4 生存情況的比較

KMG 組患者3 年及5 年生存率均高于LP 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹤0.05）。（表4）

表4 兩組患者生存情況的比較[n（%）]

3 討論

原發(fā)性肝癌是世界公認(rèn)的嚴(yán)重惡性腫瘤之一，具有發(fā)病隱匿、惡性程度高、治療難、預(yù)后差等特點(diǎn)，早期患者主要給予手術(shù)根治治療，而中晚期患者則依據(jù)實(shí)際情況予以切除術(shù)，以延長生存期，提高生活質(zhì)量，而針對無法行手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌患者，TACE 則是一種理想選擇，其將化療藥物及栓塞劑注入腫瘤供血?jiǎng)用}，不僅能阻斷肝癌細(xì)胞血供，還能損傷細(xì)胞遺傳物質(zhì)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。但關(guān)于TACE 栓塞劑的選擇仍存在一定爭議，本研究比較海藻酸鈉微球血管栓塞劑與傳統(tǒng)碘化油血管栓塞劑在TACE 運(yùn)用中的療效。

碘化油是傳統(tǒng)的血管栓塞劑，其選擇性沉積于血竇或腫瘤血管中，存留時(shí)間長；腫瘤周圍正常組織也可能會(huì)沉積部分碘化油，但存留時(shí)間短。與單純動(dòng)脈灌注化療相比，TACE 治療在碘化油作用下，腫瘤細(xì)胞中化療藥物濃度則明顯升高，殺滅腫瘤效果更佳。但碘化油無法完全栓塞腫瘤，其濃度會(huì)隨時(shí)間而降低，因此固體栓塞劑受到臨床關(guān)注。海藻酸鈉微球具有較好的生物相容性，可依據(jù)需求制成大小不一的微球，其進(jìn)入血液后能夠迅速膨脹，有效阻斷肝癌細(xì)胞血供；海藻酸鈉微球還具有較好的降解性，其在體內(nèi)降解時(shí)間為半年左右，且降解產(chǎn)物可通過尿液排出，在有效阻斷腫瘤血供的同時(shí)，不會(huì)對機(jī)體造成嚴(yán)重不良反應(yīng)。海藻酸鈉微球與化療藥物共同作用，使得藥物在腫瘤組織內(nèi)保持較高濃度且時(shí)間持久，提高抗腫瘤效果。

本研究比較海藻酸鈉微球與碘化油分別作為血管栓塞劑在TACE 治療肝癌中的效果，結(jié)果顯示，KMG 組患者臨床有效率明顯高于LP 組，提示海藻酸鈉微球TACE 治療原發(fā)性肝癌的效果更佳，海藻酸鈉微球作為固體栓塞劑，顆粒細(xì)小均勻，栓塞更徹底，能夠徹底阻斷腫瘤血供且持續(xù)時(shí)間更長，相較于碘化油，不會(huì)受到血流沖刷影響，且海藻酸鈉微球能夠有效阻斷腫瘤血管血供，使腫瘤缺血性壞死。

HSP90α可維持細(xì)胞正常生理功能，但孫耀峰等研究證實(shí)，部分HSP90α可分泌到細(xì)胞外，并在血液中檢測到。分泌型HSP90α水平與肝癌細(xì)胞惡性生物行為密切相關(guān)，血液中水平越高，腫瘤惡性程度越高；AFP 作為肝癌特異性腫瘤標(biāo)志物，鄭海倫等研究指出，與健康者相比，肝癌患者AFP 水平明顯升高，其水平高低可能與腫瘤惡化程度有關(guān)。鑒于此，肝癌病情及預(yù)后可通過檢測HSP90α、AFP 水平進(jìn)行評估。本研究治療后，兩組患者HSP90α、AFP 水平均下降，說明TACE 治療原發(fā)性肝癌療效肯定，能夠改善血清腫瘤標(biāo)志物水平，但海藻酸鈉微球相較于碘化油作為血管栓塞劑改善血清腫瘤標(biāo)志物更加顯著，其TACE 治療效果更佳，原因在于海藻酸鈉微球能進(jìn)入低血供腫瘤血管內(nèi)，避免側(cè)支循環(huán)形成，使腫瘤治療療效明顯提高，進(jìn)一步證實(shí)上述近期療效的研究結(jié)論。

比較兩組生存情況可知，KMG 組患者3 年及5年生存率均高于LP 組，說明海藻酸鈉微球TACE治療原發(fā)性肝癌療效更佳，能夠延長患者生存期。海藻酸鈉微球降解時(shí)間長，提高單次TACE 治療效果，延長治療間隔時(shí)間，盡可能保護(hù)肝功能，且具有較好的血管管腔適形能力，能夠盡可能阻斷腫瘤血供，提高抗腫瘤效果，延長生存期。

TACE 治療過程中，腫瘤血供被阻斷、化療藥物不良反應(yīng)、碘化油與固體栓塞劑均會(huì)損傷肝細(xì)胞。本研究比較兩組不良反應(yīng)，KMG 組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為22.50%，LP 組不良反應(yīng)總發(fā)生率為20.00%，兩組比較無顯著差異。發(fā)熱、嘔吐、肝損傷等均是TACE 常見的不良反應(yīng)，而本研究中兩組均未出現(xiàn)肝功能衰竭、肝腎綜合征等嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示海藻酸鈉微球作為血管栓塞劑應(yīng)用于肝癌TACE 治療中具有較高安全性，并未明顯增加不良反應(yīng)。

綜上所述，相較于碘化油，海藻酸鈉微球應(yīng)用于原發(fā)性肝癌TACE 治療中能夠提高臨床療效，降低腫瘤標(biāo)志物水平，具有抗癌作用，并能改善患者預(yù)后，安全可行。