王傲洋，黎瑋

河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科，石家莊 050052

轉(zhuǎn)移性前列腺癌（metastatic prostate cancer，mPC）的治療是醫(yī)學(xué)界面臨的一大挑戰(zhàn)，而人口老齡化與確診率的提高使這一挑戰(zhàn)更加嚴(yán)峻。mPC大體可以分為兩種：未接受雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）且對雄激素治療敏感的mPC，即轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone sensitive prostate cancer，mHSPC）和對ADT 不再敏感的mPC，即轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）。本文重點關(guān)注的是在mHSPC 診療中所取得的進展與面臨的挑戰(zhàn)。

1 前列腺癌流行病學(xué)

近年來，前列腺癌已成為僅次于肺癌的全球男性第二高發(fā)腫瘤。發(fā)病率在中國男性惡性腫瘤中同樣呈上升趨勢，已居男性第六位。城市地區(qū)前列腺癌發(fā)病率和病死率均高于農(nóng)村地區(qū)，東部地區(qū)的發(fā)病率和病死率均高于中部和西部地區(qū)，這種現(xiàn)狀可能與經(jīng)濟發(fā)展水平、人口年齡結(jié)構(gòu)、前列腺癌診療水平、生活方式等多種因素相關(guān)。前列腺癌的發(fā)病率自50 歲之后快速上升，無論城市與農(nóng)村發(fā)病率均在80～84 歲達(dá)到高峰，且病死率均在85 歲以上達(dá)到高峰。但可喜的是前列腺癌的病死率在許多國家持續(xù)降低，這不僅得益于早期篩查診斷方法的改善，也得益于治療方法的進展，使得某些已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的患者，推遲了因前列腺癌死亡的時間。

2 定義及分類

2.1 mHSPC 定義

mPC 目前依賴于基于CT 掃描和骨掃描的結(jié)果，參照前列腺癌TNM分期中M（遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，主要針對骨轉(zhuǎn)移）疾病定義，尚未評估更新更敏感的影像學(xué)檢查對治療和結(jié)果的影響。依據(jù)中國臨床腫瘤學(xué)會《前列腺癌診療指南》，將mHSPC定義為發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移時尚未行內(nèi)分泌治療的晚期前列腺癌。

2.2 mHSPC 分類

基于CHAARTED和LATITIDE兩項研究可以將mHSPC 分類為高低腫瘤負(fù)荷與高低風(fēng)險兩類。CHAARTED：高負(fù)荷/高風(fēng)險是指≥4 處骨轉(zhuǎn)移（≥1 處骨轉(zhuǎn)移位于盆腔或脊柱外）或出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移；低負(fù)荷/低風(fēng)險是指不含高負(fù)荷/高風(fēng)險因素。LATITIDE：高負(fù)荷/高風(fēng)險是指≥2 個高風(fēng)險特征，a.≥3 處骨轉(zhuǎn)移；b.內(nèi)臟轉(zhuǎn)移；c.國際泌尿病理學(xué)會（International Society of Urological Pathology，ISUP）分級≥四級。低負(fù)荷/低風(fēng)險是指﹤2 個高風(fēng)險特征。中國臨床腫瘤學(xué)會《前列腺癌診療指南》中依據(jù)CHAARTED 研究中定義的高低腫瘤負(fù)荷給出了不同的治療推薦。

3 診斷與治療進展

3.1 診斷進展

對局部晚期前列腺癌患者進行分期時，應(yīng)用CT 掃描和骨掃描的常規(guī)影像學(xué)檢查在靈敏度和特異度方面具有局限性，這一點已經(jīng)明確。澳大利亞的一項前瞻、隨機、多中心研究結(jié)果顯示，前列腺特異性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）正電子發(fā)射計算機斷層顯像（position emission tomography，PET）-計算機斷層掃描（computed tomography，CT）準(zhǔn)確度比常規(guī)影像學(xué)檢查高27%（92%

vs

65%，

P

﹤0.01），其有更高的靈敏度（85%

vs

38%）與更高的特異度（98%

vs

91%）。更早檢測出轉(zhuǎn)移，會對局限性前列腺癌與mPC 的治療選擇產(chǎn)生影響，但這種選擇是否最終使患者獲益還缺乏高質(zhì)量的研究證實。并且PSMA PETCT 檢查價格昂貴，更廣泛地應(yīng)用于臨床還有待成本效益等經(jīng)濟學(xué)方面的研究支持。

3.2 治療進展

3.2.1 原發(fā)灶治療 在低轉(zhuǎn)移負(fù)荷的患者中，ADT聯(lián)合放療改善了3 年總生存率（81%

vs

73%，風(fēng)險比0.68；

P

=0.007），且放療耐受性良好，僅5%的患者出現(xiàn)了3 級或4 級不良反應(yīng)。一項Meta 分析對HORRAD 和STAMPEDE 兩項研究進行薈萃分析，結(jié)果顯示，對不同轉(zhuǎn)移負(fù)荷患者行ADT 聯(lián)合原發(fā)灶放療，對生存的影響存在明顯差異，對于≤4 個骨轉(zhuǎn)移的男性，3 年生存率提高了約7%。并且歐洲泌尿外科學(xué)會（European Association of Urology，EAU）2020 版指南中對低轉(zhuǎn)移負(fù)荷患者強烈推薦應(yīng)用ADT 聯(lián)合前列腺放療，中國臨床腫瘤學(xué)會2020 版指南中同樣對低瘤負(fù)荷患者給出Ⅰ級推薦。目前，單獨內(nèi)分泌治療與原發(fā)灶切除或根治性放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌的長期療效的一項開放、隨機、對照前瞻性Ⅱ期臨床試驗（NCT02742675）于2015 年在中國上海展開，術(shù)后遠(yuǎn)期療效有待未來進一步對隨訪數(shù)據(jù)進行分析報道。

3.2.2 轉(zhuǎn)移灶治療 ①靶向轉(zhuǎn)移灶治療（metastasis-directed therapy，MDT）是針對接受了局部治療后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)患者的治療方式，其目的是延緩雄激素剝奪治療時間，一項小樣本的前瞻性、隨機、多中心Ⅱ期研究顯示，MDT 組患者比監(jiān)測組患者的無ADT 生存期更長。但其缺乏Ⅲ期試驗的進一步研究，且缺乏高級別證據(jù)支持使患者總生存獲益，目前這一研究仍處于試驗階段。②骨轉(zhuǎn)移的治療主要目的是緩解疼痛，預(yù)防與減少骨相關(guān)不良事件，提高患者生活質(zhì)量與生存率。目前缺乏實質(zhì)進展性的研究。

3.2.3 ADT ①即刻還是延遲治療的選擇：對于有癥狀的患者必須立即行ADT 治療，但是由于缺乏高質(zhì)量研究，無癥狀轉(zhuǎn)移患者仍然存在爭議。一項系統(tǒng)評價指出，早期ADT 可能會延長任何原因致死時間以及前列腺癌致死時間。基于這項研究EAU 2020 版指南中強烈推薦立即開始ADT 治療。但這項研究中僅包含極少數(shù)并未單獨研究的M前列腺癌患者，因此即刻ADT 治療的益處仍存在爭議。②連續(xù)還是間歇治療的選擇：目前為止，最大型的有關(guān)間歇內(nèi)分泌治療的研究是SWOG 9346 研究。其結(jié)果沒有定論，即不能排除間歇內(nèi)分泌治療縮短生存期的可能，且兩組之間與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件的數(shù)量沒有顯著差異，間歇內(nèi)分泌治療在心理健康和勃起功能方面取得的優(yōu)勢，3 個月后便不再明顯。間歇內(nèi)分泌治療的具體用藥方案、停藥與恢復(fù)治療時機等存在爭議。EAU 2020 版指南中也不再將間歇內(nèi)分泌治療納入推薦意見。③藥物選擇：注射用促黃體生成素釋放激素激動劑（luteinizing hormone-releasing hormone，LHRH）存在用藥初期睪酮激增導(dǎo)致一系列臨床癥狀的問題和黃體生成素-性腺軸脫敏下調(diào)需要數(shù)周時間導(dǎo)致睪酮水平延遲下降的問題，注射用促性腺激素釋放激素（gonadotrophin-releasing hormone，GnRH）拮抗劑和口服非肽類拮抗劑，可快速降低睪酮，且不會引起用藥初期睪酮激增問題，且能更好地抑制促卵泡激素，促卵泡激素是前列腺癌潛在的促有絲分裂生長因子，所以其在控制前列腺癌方面更占優(yōu)勢，但其易引起注射部位反應(yīng)和過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)。relugolix 是一種新型口服高選擇性GnRH 拮抗劑，HERO 試驗結(jié)果顯示，其在持續(xù)抑制睪酮方面優(yōu)于亮丙瑞林，而且心血管主要不良事件的發(fā)生風(fēng)險比亮丙瑞林低54%，但其長期獲益有待更多高質(zhì)量研究，且其價格較為昂貴，所以目前LHRH 仍是ADT 治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物。

3.2.4 ADT 聯(lián)合其他藥物治療 ADT+阿比特龍+

潑尼松聯(lián)合治療，已被視為mHSPC的標(biāo)準(zhǔn)治療，無論患者在“風(fēng)險”或“負(fù)荷量”的分層如何，均可在ADT+阿比特龍+潑尼松的聯(lián)合治療中獲益，應(yīng)注意糖皮質(zhì)激素長期應(yīng)用產(chǎn)生的效應(yīng)。ADT+恩雜魯胺與標(biāo)準(zhǔn)治療相比顯著改善了患者影像學(xué)無進展生存期和總生存期，且在總生存期獲益方面不受既往多西他賽用藥或后續(xù)治療的影響，但應(yīng)注意恩雜魯胺組有更高的癲癇發(fā)生率，尤其在早期接受多西他賽治療的患者中。ADT+阿帕魯胺與ADT+安慰劑治療相比在影像學(xué)無進展生存期和總生存期方面顯著獲益，但應(yīng)注意其在心血管方面的不良事件。一項前瞻性隨機臨床研究結(jié)果顯示，與單獨ADT 治療相比，聯(lián)合多西他賽治療降低了治療7 個月時的前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）水平，可能改善生存率。目前缺乏令人信服的證據(jù)證實不同治療組間的差異，也不清楚這些藥物疊加應(yīng)用是否可使患者有更多獲益，但其不良反應(yīng)明顯增加，因此不應(yīng)在臨床試驗之外這么做，期待從未來更多高質(zhì)量的研究中獲得結(jié)果。

4 預(yù)后

新診斷的mHSPC 患者中位生存期約為42 個月。目前已經(jīng)提出了多種對預(yù)后預(yù)測的影響因素，如患者體能狀況、腫瘤侵犯程度、骨轉(zhuǎn)移的數(shù)量和位置、是否存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、ISUP 分級、最初的PSA 水平以及堿性磷酸酶水平、疼痛狀況、肥胖等，但只有少部分得到了證實。

4.1 基于PSA 的預(yù)測

一項前瞻性隨機臨床研究認(rèn)為，治療7 個月時PSA≤0.2 ng/ml 預(yù)示更長的總生存期。且基于SWOG 9346 研究，按治療7 個月后的PSA 水平分為3個不同的預(yù)后組，ADT治療7個月后PSA水平﹤0.2 ng/ml 患者中位生存期為75 個月，PSA 水平0.2～4.0 ng/ml患者中位生存期為44個月，PSA水平﹥4.0 ng/ml 患者中位生存期為13 個月。

4.2 預(yù)測性生物標(biāo)志物

預(yù)測性生物標(biāo)志物包括循環(huán)腫瘤細(xì)胞計數(shù)和游離DNA 在內(nèi)的生物標(biāo)志物。如循環(huán)腫瘤細(xì)胞中AR-V7 陽性與阿比特龍和恩雜魯胺的耐藥性有相關(guān)性且提示預(yù)后不良，但其與紫杉烷類藥物的耐藥性無相關(guān)性。且腫瘤細(xì)胞內(nèi)的AR-V7 蛋白也與阿比特龍和恩雜魯胺的耐藥性有關(guān)，但與紫杉烷類藥物的耐藥性無相關(guān)性。循環(huán)游離DNA 檢測研究發(fā)現(xiàn)，雄激素受體擴增和某些突變（第702 位和第878 位）也與阿比特龍和恩雜魯胺的耐藥性有相關(guān)性。一項前瞻性隊列研究顯示，攜帶乳腺癌易感基因2（breast cancer susceptibility gene 2，BRCA2）的患者病因特異性生存期與非攜帶者相比較短，且

BRCA2

突變可作為確定病因特異性生存期的獨立因素。

5 小結(jié)與展望

全球前列腺癌發(fā)病率上升的同時病死率在某些國家卻出現(xiàn)了持續(xù)性的下降，可以看到這些病死率下降的國家大都是發(fā)達(dá)國家。這不僅得益于早期篩查診斷方法的改善，也得益于治療方法的進展，使得某些已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的患者推遲了因前列腺癌死亡的時間。如果沒有國家在腫瘤治療方面堅定、持續(xù)地投入，是很難做到這些的，同時如果沒有一套合理的政策促進全民可負(fù)擔(dān)的醫(yī)療體系，未來的發(fā)展同樣會受阻。同樣期待新技術(shù)的潛力，如CRISPR-Cas9 在內(nèi)的基因編輯作為治療手段等，但如何妥善利用，還有待深入研究認(rèn)識。