屠小龍，史國軍，張婷素，王永生，胡夢奕

(寧波市中醫(yī)院·浙江 寧波 305016)

鄔 偉

(浙江大學明州醫(yī)院·浙江 寧波 315194)

張武廣

(寧波大學附屬人民醫(yī)院·浙江 寧波 315040)

原發(fā)性肝癌是目前我國常見的惡性腫瘤之一，居腫瘤致死病因第3位，嚴重威脅人民的生命和健康[1-2]，其中約90%為肝細胞癌(HCC)。肝癌發(fā)病機制目前尚未完全明確，與病毒性肝炎、肝硬化和進食黃曲霉素污染的糧油及制品等密切相關，具有發(fā)展隱匿、進展迅速、容易復發(fā)等特點，患者確診時多為晚期[3]。晚期肝癌可出現(xiàn)肝區(qū)疼痛、腹水、貧血、黃疸等，嚴重影響患者生存質(zhì)量，同時可并發(fā)上消化道出血、肝性昏迷、癌腫破裂出血等，危及患者生命。肝癌放療及全身化療療效不佳，預后差，侖伐替尼已經(jīng)獲得批準用于肝功能Child-Pugh A級的晚期肝癌病人[4]，但其常見不良反應如血壓升高、疲乏、惡心、腹瀉、食欲下降、手足綜合征、體重減輕等，限制了其使用。近年來中西醫(yī)結合治療晚期肝癌取得了很大進展，臨床療效頗為滿意[5]。為了給臨床提供更多的借鑒，筆者應用健脾養(yǎng)肝解毒方聯(lián)合侖伐替尼治療晚期原發(fā)性肝癌患者30例，獲得良好療效，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取寧波市中醫(yī)院2018年9月—2020年4月就診的60例晚期原發(fā)性肝癌患者作為研究對象，隨機分為對照組和觀察組，每組30例。對照組中男18例，女12例；年齡41～69歲，平均(53.56±6.12)歲。觀察組中男19例，女11例；年齡43～70歲，平均(53.93±5.29)歲。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性(P>0.05)。

1.2 診斷標準 符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[4]中“原發(fā)性肝癌”的診斷標準，分期為巴塞羅那分期C期。

1.3 納入標準 1)符合上述診斷標準及分期； 2)根據(jù)實體瘤療效評價標準(RECIST)1.1[6]至少有1個可測量的靶病灶的HCC患者； 3)Child-Pugh A或B，谷丙轉氨酶及谷草轉氨酶水平為5倍正常值高限以內(nèi)； 4)年齡41～70周歲； 5)預計生存期>3個月； 6)患者及家屬簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1)近1個月內(nèi)進行過放化療者； 2)有嚴重心、腎功能障礙或精神異常不能配合治療者； 3)對侖伐替尼及研究中所使用的中藥有過敏現(xiàn)象者。

2 方法

2.1 治療方法 對照組：口服侖伐替尼(EisaiEuropeLtd，批準文號：H20180052，規(guī)格：4 mg/粒)治療，體質(zhì)量<60 kg的患者，8 mg/次，口服，1次/d；體質(zhì)量≥60 kg的患者，12 mg/次，口服，1次/d。觀察組在對照組基礎上給予健脾養(yǎng)肝解毒方加減治療，基礎方:黃芪30 g，黨參20 g，白術20 g,薏苡仁30 g，茯苓15 g，枸杞子15 g,女貞子15 g，黃芩12 g,連翹15 g，金銀花15 g,浙貝母12 g，鱉甲20 g(先煎)，冬凌草30 g；血壓升高者加懷牛膝15 g，野菊花12 g；腹瀉者加山藥30 g；納差者加麥芽30 g，六神曲15 g；惡心嘔吐者加陳皮10 g，半夏9 g。水煎服，每日1劑，煎取300 mL藥汁，早晚分服。兩組均以14 d為1個療程，共觀察4個療程。

2.2 療效標準 按照RECIST1.1[6]將療效評定標準分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和進展。

2.3 觀察指標 1)2組患者治療前后中醫(yī)癥狀評分比較，包括神疲乏力、大便溏泄、食少、惡心嘔吐、形體消瘦，根據(jù)癥狀無、輕、中、重分別計0、2、4、6 分。2)2組患者治療前后KPS評分比較。

3 結果

3.1 2 組患者臨床療效比較 見表1。

表1 2 組患者臨床療效比較[例(%)]

3.2 2組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 見表2。

表2 2組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

3.3 2組患者治療前后KPS評分比較 見表3。

表3 2組患者治療前后KPS 評分比較分)

4 討論

肝癌是常見的消化道惡性腫瘤，靶向藥物的出現(xiàn)為肝癌的治療帶來了希望和新的突破，已成為晚期HCC患者的有效選擇，并在肝癌治療中占據(jù)重要的地位。侖伐替尼是一種多靶點受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑，通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)1-3抑制腫瘤新生毛細血管生成；抑制原癌基因(KIT、RET)和血小板衍生生長因子受體(PDGFR)抑制腫瘤生長；抑制受體型蛋白酪氨酸激酶(FGFR)1-4來解除對抗血管生成的藥物的耐藥性等[7]。但侖伐替尼同其他靶向藥一樣，難免會出現(xiàn)一些毒副反應，如高血壓、腹瀉、惡心等，并且隨著治療的進行，將影響患者的生活質(zhì)量，若毒副作用嚴重，可致治療中止。

祖國醫(yī)學認為肝癌的發(fā)生發(fā)展主要是機體正氣不足、氣血虛虧，以致邪毒入侵，加上七情失調(diào)、飲食不節(jié)、臟腑蓄毒，繼而引起氣、血、瘀、毒、濕、熱等互結而成肝癌。其中脾虛尤為關鍵，若脾胃虛弱，運化失健，氣血生化乏源，則正氣不足，難以抗邪；脾運化無力，可致氣滯濕聚痰阻，氣機不暢，升降失常。臨床實踐和實驗研究表明，肝癌的發(fā)生與機體脾虛密切相關，已證實“健脾益氣法”行之有效，認為肝癌從脾論治的思路與西醫(yī)靶向治療模式相類似[8]。靶向藥物屬熱毒攻伐，易損傷脾胃，則致肝癌患者正氣進一步虛損。中醫(yī)治病祛邪兼顧扶正，健脾養(yǎng)肝解毒方加減正是抓住了晚期肝癌靶向治療后脾胃虧虛、熱毒內(nèi)蘊的證的本質(zhì)。

健脾養(yǎng)肝解毒方中黃芪為健脾補虛之要藥，具有提高機體免疫功能和抗腫瘤等多種作用[9]；黨參補中益氣，具有免疫調(diào)節(jié)及抗腫瘤活性等藥理作用[10]；白術補脾益胃，燥濕和中，李杲：“去諸經(jīng)中濕而理脾胃”；薏苡仁健脾滲濕、止瀉、解毒散結，具有抗腫瘤、抗菌及免疫調(diào)節(jié)等多方面的活性[11]；茯苓益脾和胃、利水滲濕，《藥性論》：“開胃，止嘔逆，善安心神”，具有保肝、抗氧化、抗腫瘤等作用[12]；枸杞子滋腎補肝，能益人，去虛勞；女貞子扶正固本、養(yǎng)陰益腎、補氣疏肝；黃芩味苦而薄，燥濕解毒、清熱瀉火；連翹、金銀花清熱解毒、消癰散結；浙貝母解毒利痰，開郁散結；鱉甲入肝、脾經(jīng)，滋陰補氣、軟堅散結、清熱平肝，主治心腹癥瘕堅積；冬凌草解毒除熱、活血止痛，冬凌草的有效成分是冬凌草甲素，對人肝癌細胞株SMMC-7721具有較好的增殖抑制作用[13]。諸藥合用，共奏健脾養(yǎng)肝、清熱解毒的功效。

本研究結果顯示，觀察組治療總有效率顯著高于對照組(P<0.05)；2組患者治療后中醫(yī)癥狀積分均明顯下降，觀察組下降更顯著(P<0.05)；2組患者治療后KPS評分均有升高，觀察組升高更顯著(P<0.05)。以上研究表明健脾養(yǎng)肝解毒方聯(lián)合侖伐替尼治療晚期原發(fā)性肝癌，可提高臨床療效，減輕侖伐替尼毒副反應，提高患者生活質(zhì)量。