唐學(xué)武，張 剛，甘李蘭，楊金潮，王麗霞

(深圳市兒童醫(yī)院，廣東 深圳 518038)

組織細胞壞死性淋巴結(jié)炎(HNL)是一種罕見的以亞急性壞死性淋巴結(jié)腫大為特征的實體疾病，常與發(fā)熱有關(guān)。在組織學(xué)上，該病的特點是皮質(zhì)旁淋巴結(jié)擴張，有片狀的、清晰的壞死區(qū)域，顯示出豐富的核碎片、中性粒細胞和嗜酸性粒細胞的缺失。通過免疫組織化學(xué)(免疫組化)方法，該病組織中的組織細胞對髓過氧化物酶呈陽性反應(yīng)，且T細胞明顯占優(yōu)勢，余淋巴細胞少見。該病總體發(fā)病率低及癥狀、體征、輔助檢查結(jié)果往往不典型，且目前臨床醫(yī)生和病理學(xué)家對這一疾病知之甚少，常導(dǎo)致誤診、漏診，需要進一步研究。

1 臨床資料

1.1一般資料 患兒，男，7歲零11個月，學(xué)齡期兒童，于2020年8月15日13:28以“間斷發(fā)熱1月余”收入本科?；颊哂?月余前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰39.3 ℃，發(fā)熱間期約12 h，無畏寒、寒戰(zhàn)，無抽搐，口服退熱藥后體溫可降至正常，伴流清涕、打噴嚏，有頸部疼痛，伴有下肢瘙癢皮疹，無鼻塞，無咳嗽、咳痰，無喘息氣短等不適，1個月前多次就診于當(dāng)?shù)厣缈滇t(yī)院，考慮“上呼吸道感染”，給予“磷酸奧司他韋、六神丸、魚腥草”口服3 d后，體溫維持正常范圍5 d。之后再次出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰增至40+℃。發(fā)熱間隔較前縮短，遂于深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院門診就診，完善檢查示抗“0”增高，給予注射芐星青霉素靜脈滴注1次，患兒仍發(fā)熱，再次復(fù)診于當(dāng)?shù)厣缈滇t(yī)院，行肝功能示肝酶升高，遂轉(zhuǎn)入深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院住院治療7 d，住院期間復(fù)查抗“0”示686 IU/mL，給予頭孢呋辛4 d抗感染、護肝治療，未再訴頸部疼痛，然后體溫穩(wěn)定2 d出院。1周前患兒再次出現(xiàn)發(fā)熱，峰值40 ℃，伴雙下肢可見針尖大小的紅色斑丘疹，壓之褪色，瘙癢，無關(guān)節(jié)疼痛，復(fù)診于當(dāng)?shù)厣缈滇t(yī)院，給予阿奇霉素靜脈滴注3 d后，患兒仍反復(fù)高熱，今為進一步治療來本院就診，門診以“發(fā)熱查因”收入院。自發(fā)病以來，患兒精神狀態(tài)一般，飲食、睡眠情況一般，大小便正常，近期體重?zé)o明顯下降。

1.2入院后查體 體溫：36.6 ℃，脈搏：96次/分，呼吸：18次/分，血壓：106/64 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，血氧飽和度：100%(未吸氧下)，神清，精神反應(yīng)可，雙下肢可見針尖大小的紅色斑丘疹，壓之褪色，無滲出，無脫屑。面色紅潤，咽充血，扁桃體Ⅱ度腫大，未見分泌物。左右頸部可觸及多個腫大淋巴結(jié)，1.5 cm×1.5 cm，質(zhì)地軟，活動度可，輕度壓痛。腹軟，未觸及包塊，肋下觸及肝大，肋下2 cm，質(zhì)軟，無壓痛。心、腹、神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常。

1.3入院前輔助檢查 2020年7月30日深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院：EB病毒衣殼抗原、EB病毒抗體陰性。2020年8月2日深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院：抗“0”686 IU/mL；8月7日復(fù)查抗“0”672 IU/mL；EB病毒DNA陰性；肥達氏反應(yīng)+外斐氏陰性；肺炎衣原體抗體二項陰性；肺炎支原體免疫球蛋白M(IgM)陰性；肺炎支原體IgG陽性；肝酶：谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)118 U/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)92 U/L。2020年8月 11日深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院：血常規(guī)+C反應(yīng)蛋白(CRP)：白細胞3.74×109L-1，中性粒細胞絕對值1.95×109L-1，淋巴細胞絕對值1.54×109L-1，中性粒細胞比例52.1%，血紅蛋白110 g/L，血小板357× 109L-1，超敏CRP 2.28 mg/L。2020年8月 14日本院門診：血常規(guī)+CRP：白細胞3.31×109L-1，中性粒細胞絕對值1.87×109L-1，淋巴細胞絕對值1.30×109L-1，中性粒細胞比例56.4%，血紅蛋白111 g/L，血小板319×109L-1，超敏CRP 2.62 mg/L；血涂片：中性桿狀核0.02，中性分葉核0.47，淋巴0.46，單核0.05，白細胞形態(tài)、紅細胞、血小板形態(tài)未見異常。

1.4入院后輔助檢查 心臟標(biāo)志物+基礎(chǔ)代謝1+風(fēng)濕+血脂+肝酶+鐵蛋白(FER)+體液免疫+肝臟代謝:IgA 3.12 g/L、乳酸脫氫酶(LDH)796 U/、白蛋白34.7 g/L、肝酶：AST 29 IU/L，ALT 74 IU/L；電解質(zhì)：鈣201 mol/L、鈉130.7 mol/L、鐵蛋白2 236.94 ng/mL。CRP+ 血常規(guī)(五分類) ：白細胞2.710×109L-1，淋巴細胞比例44.0%、中性粒細胞絕對值1.44×109L-1、單核細胞絕對值0.10×109L-1、 血小板310×109L-1、血紅蛋白100 g/L、淋巴細胞絕對值1.2×109L-1，超敏CRP 1.25 mg/L；降鈣素原0.15 ng/mL；紅細胞沉降率(ESR) 38 m/h。乙型病毒性肝炎+人類免疫缺陷病毒(HIV)/丙型肝炎病毒(HCV)+TP無異常。結(jié)核免疫分析無異常。自身抗體+抗核抗體(ANA)+抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)無異常。腫瘤標(biāo)志物無異常?？侷gE(化學(xué)發(fā)光法)：524.80 IU/mL。吸入過敏源過篩(Phadiatop)試驗+f×5+總IgE (定量)：f×5雞蛋白、牛奶、魚、小麥、花生、大豆(酶免熒光法0.20 KIU/L；Phadiatop吸入物篩查84.10 KIU/L。復(fù)查CRP+血常規(guī)(五分類)：白細胞5.51×109L-1、中性粒細胞絕對值2.55×109L-1、淋巴細胞絕對值2.39×109L-1、中性粒細胞比例46.2%、淋巴細胞比例43.4%、單核細胞比例10.2%、血紅蛋白104 g/L、血小板283×109L-1、超敏CRP 3.49 mg/L。8月22日復(fù)查心臟標(biāo)志物+基礎(chǔ)代謝1+血脂+肝酶+FER+肝臟代謝：LDH 1 052 IU/L、清蛋白33.6 g/L、氯97.5 mmol/L、AST 275 IU/L、ALT 143 IU/L、鈣2.15 mmol/L、鈉125.4 mmol/L、鐵蛋白4 158.99 ng/mL。后期復(fù)查，CRP+血常規(guī)：白細胞4.02×109L-1、中性粒細胞絕對值2.33×109L-1、淋巴細胞絕對值1.43×109L-1、中性粒細胞比例57.9%、淋巴細胞比例35.6%、血紅蛋白103 g/L、血小板287×109L-1、超敏CRP 2.06 mg/L。肝功能：AST 136 IU/L、ALT 185 IU/L、鐵蛋白1 476.03 ng/mL。血清總IgE 588.3 IU/mL。

1.5病原學(xué) 呼吸道病原體聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)13項：呼吸道合包病毒陽性；EB病毒DNA (血)：陰性；咽拭子EB病毒DNA測定(定量)：(X)<4.00E+2 copies/mL；血培養(yǎng)無異常。

1.6影像學(xué) 頭顱+鼻竇CT:頭顱CT平掃未見異常，雙側(cè)下鼻甲肥大。胸部CT平掃未見異常，請結(jié)合臨床。心臟超聲無異常。腹部超聲：肝臟彌漫性增大，肝門淋巴結(jié)增大，雙側(cè)頸部淋巴結(jié)增大。

1.7病理學(xué)檢查 骨髓檢查：全片見少量組織細胞，偶見噬血組織細胞。頸部淋巴結(jié)活檢(圖1)：淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)部分保存，副皮質(zhì)區(qū)擴大，散在不規(guī)則片狀碎眉樣壞死，壞死灶內(nèi)及其邊緣處組織細胞增生，壞死區(qū)邊緣免疫母細胞等轉(zhuǎn)化性淋巴細胞增生，(左頸部)考慮HNL(Kikuchi淋巴結(jié)炎)。全自動免疫組化結(jié)果(A1)：ALK(-)，CD123(散在或灶狀+)，CD15 (粒細胞+)，CD3(局灶T細胞+)，CD30(個別細胞+)，CD20(殘存的濾泡區(qū)見+)，CD34(內(nèi)皮+)，CD38 (漿細胞+)，CD4 (T細胞+)，CD45(+)，CD68 (組織細胞+)，CD8 (T細胞+)，Pax -5 (殘存的濾泡區(qū)見+)，S-100(散在+)。特殊染色結(jié)果(A1)：過碘酸-希夫染色(未見真菌菌絲及孢子)，抗酸染色(-)。分子病理結(jié)果(AI):EB病毒原位雜交EBERs(-)。

A.淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)部分保存，副皮質(zhì)區(qū)擴大，散在不規(guī)則片狀碎眉樣壞死，壞死灶內(nèi)及其邊緣處組織細胞增生，壞死區(qū)邊緣免疫母細胞等轉(zhuǎn)化性淋巴細胞增生(免疫組化，200×)；B.全自動免疫組化結(jié)果(A1)：ALK(-)，CD123(散在或灶狀+)，CD15 (粒細胞+)，CD3(局灶T細胞+)，CD30(個別細胞+)，CD20(殘存的濾泡區(qū)見+)，CD34(內(nèi)皮+)，CD38 (漿細胞+)，CD4 (T細胞+)，CD45(+)，CD68 (組織細胞+)，CD8 (T細胞+),Pax -5 (殘存的濾泡區(qū)見+)，S-100(散在+)(免疫組化，40×)。

1.8診療經(jīng)過 入院后予以阿莫西林舒巴坦靜脈滴注抗感染(8月17—23日)，苯聯(lián)雙酯片、葡醛內(nèi)酯片護肝治療，患兒每天反復(fù)發(fā)熱，熱波39.0～40.5 ℃，但發(fā)熱間隔時間延長。8月20日行淋巴結(jié)活檢： 考慮HNL(左頸部)，8月24日開始給予潑尼松每次10 mg，每天1次[0.6 mg/(kd·d)]口服治療；8月25日體溫恢復(fù)正常，之后未再發(fā)熱，雙下肢皮疹逐漸減退，頸部淋巴結(jié)逐漸縮小，無壓痛，肝臟無腫大，肝功能中AST、ALT值、血清鐵蛋白值逐漸降低。遵醫(yī)囑潑尼松每半月減量4 mg，出院回家后繼續(xù)口服潑尼松3個月，定期隨訪。

2 討 論

HNL最早分別由日本的Kikuchi和Fujimoto提出，故又名Kikuchi病或Kikuchi-Fujimoto病(KFD)[1]，是一種累及淋巴結(jié)的全身性、良性、自限性罕見的起源不明的淋巴結(jié)炎[2]。由于該病較為罕見，并且可以累及多種組織器官，個體臨床表現(xiàn)差異性大，目前該病發(fā)病因素及機制尚不明確。

2.1病因和發(fā)病機制 該病病因至今尚不明確，目前考慮主要與病毒感染和自身免疫紊亂有關(guān)。該病多發(fā)生在亞洲國家，西方國家少見，且兒童少見。眾多研究報道，病毒感染和自身抗原的交叉反應(yīng)可以是該病的始動病因，但該病原因與病原體陽性目前沒有明確，故病毒感染作為HNL的病因仍存在一定爭議[3- 4]。國內(nèi)研究顯示，從32例病原學(xué)檢查中顯示EB病毒、支原體、巨細胞病毒、柯薩奇病毒、腺病毒、單孢病毒、流感病毒，還有病原菌混合感染[5-6]。有科學(xué)家認為，該病的發(fā)病機制為有一定遺傳傾向的機體在被病毒感染、地域(亞洲國家為主)、環(huán)境等多種因素的強烈刺激下，TH淋巴細胞被過度激活，進一步引發(fā)淋巴細胞介導(dǎo)過度免疫應(yīng)答反應(yīng)[7]。本病例中呼吸道病原體13項中呼吸道合包病毒陽性，總IgE水平升高10倍，且TH1/TH2細胞因子可見白細胞介素-4(IL-4)、IL-10、干擾素-γ(INF-γ)水平升高，考慮該病不僅與病原體有關(guān)，可能還存在自身免疫紊亂情況。

2.2組織細胞病理學(xué)情況 淋巴結(jié)活檢是該病最終確診手段，病理學(xué)顯示可見淋巴結(jié)正常結(jié)構(gòu)消失，副皮質(zhì)附近有大片壞死，周圍有大量組織細胞而無粒細胞浸潤，周圍有大量CD68/髓過氧化物酶(MPO)組織細胞，CD68/CD123漿細胞樣樹突狀細胞，少數(shù)小到大尺寸的CD8淋巴細胞和免疫母細胞。國外研究顯示，在組織學(xué)上，HNL的特點是皮質(zhì)旁淋巴結(jié)擴張，有片狀的、清晰的壞死區(qū)域，顯示出豐富的核碎片和中性粒細胞、嗜酸性粒細胞的缺失。病變中T細胞明顯占優(yōu)勢(主要為CD8陽性細胞)，B細胞很少[8]。CUGLIEVAN等[9]為探討凋亡細胞的細胞類型，對12例HNL進行了細胞毒性T細胞或NK細胞的細胞毒性顆粒T細胞內(nèi)抗原(TIA-1)免疫組化染色，1/4～1/2以上的凋亡細胞對TIA-1呈陽性，一些核碎片也呈陽性，還發(fā)現(xiàn)HNL的壞死性病變由核碎片、凋亡細胞、組織細胞和淋巴細胞組成。淋巴細胞主要為CD8+T細胞或CD4+細胞，而B細胞和NK細胞很少觀察到。TIA-1陽性淋巴細胞數(shù)量與CD8陽性細胞數(shù)量的關(guān)系比CD4細胞數(shù)量的關(guān)系更為密切。在雙染色中，TIA-1陽性淋巴細胞主要為CD8陽性，但很少有CD4陽性。在該病中，CD8陽性的細胞毒性T細胞可能發(fā)生凋亡[9]。在32例HNL患兒的淋巴結(jié)活檢顯示中，大體所見為灰白色樣組織，光鏡所見為淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)出現(xiàn)淡染、不規(guī)則形狀的片狀病變，同時可見明顯的核碎裂或凝固性壞死，其內(nèi)可見組織細胞、漿樣樹突細胞及混雜的淋巴樣細胞，沒有或很少見到中性粒細胞，且無蘇木精小體；免疫組化染色顯示組織細胞標(biāo)記CD68(+)、CD163(+)，另可見中等量T細胞(CD3)，而B細胞(CD20)很少[5]。本病例淋巴結(jié)活檢顯示，淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)部分保存，副皮質(zhì)區(qū)擴大，散在不規(guī)則片狀碎眉樣壞死，壞死灶內(nèi)及其邊緣處組織細胞增生，壞死區(qū)邊緣免疫母細胞等轉(zhuǎn)化性淋巴細胞增生，與上述研究的淋巴病理學(xué)檢查保持大同小異。

2.3臨床表現(xiàn)、治療和預(yù)防復(fù)發(fā) 該病主要臨床表現(xiàn)是反復(fù)發(fā)熱和淋巴結(jié)腫大，發(fā)熱往往是突出臨床表現(xiàn)或者首發(fā)癥狀，1/3以上的患者為不明原因的長期反復(fù)發(fā)熱，早期為低熱，后期以高熱為主，熱型無規(guī)律，可持續(xù)好幾周，甚至數(shù)月；淋巴結(jié)腫大主要是頸部的頸后三角區(qū)淋巴結(jié)腫大，疼痛，通常發(fā)生于一側(cè)，全身廣泛性淺表淋巴結(jié)腫大比較罕見。臨床表現(xiàn)還可伴有惡心、嘔吐、體重減輕、頭痛和關(guān)節(jié)痛，這些臨床表現(xiàn)往往缺乏特異性，還有比較罕見的結(jié)外延伸，包括皮膚、眼睛和骨髓定位，皮膚表現(xiàn)為全身散在斑點狀皮疹。有研究顯示，皮疹活檢病理表現(xiàn)與淋巴結(jié)組織細胞病理保持一致[10-11]。該病主要依賴于淋巴結(jié)活檢來確診。有研究探討HNL可受累多個器官情況，34例患者均累及淋巴結(jié)，還累及其他系統(tǒng)或器官累及，比如血液者占67.6%，皮膚者占23.5%，肺臟占14.7%，漿膜腔者占11.8%，腦膜及關(guān)節(jié)占比重極少[12]。縱多研究顯示，該病累及器官可導(dǎo)致各種并發(fā)癥，如皮膚(過敏性皮疹)[10]、肺部(肺炎甚至肺出血)[13]、神經(jīng)系統(tǒng)(無菌性腦膜炎、小腦共濟失調(diào))[14]、心臟(無菌性心肌炎、心包炎)[15]，以及風(fēng)濕免疫性疾病[15]，而多器官受累者病情嚴(yán)重者甚至引起多器官衰竭而死亡[16]。在本病例中，合并肺部感染、皮膚疾病，還引起肝臟腫大及損害，且肝功能異常(AST、ALT值升高好幾倍)，血清鐵蛋白水平明顯升高，目前國內(nèi)外研究中該病累及肝臟腫大及損害和血清鐵蛋白明顯升高報道甚少。在一些炎癥或惡性病變中，如肝癌、肺癌、胰腺癌、白血病、霍奇金病、多發(fā)性骨髓瘤等惡性腫瘤細胞可以合成和分泌鐵蛋白，鐵蛋白測定已成為惡性腫瘤輔助診斷指標(biāo)之一，并且急、慢性肝炎或其他肝病時血清鐵蛋白也明顯增高。該病引發(fā)血清鐵蛋白明顯升高和肝功能異常(AST、ALT值明顯升高)，考慮可能患兒肝功能異常引發(fā)的血清鐵蛋白明顯升高，同時也要警惕后期惡性腫瘤的演變。

目前認為激素治療是治療該病的主要手段，且預(yù)后良好[17-18]，但合理使用激素來治療該病至關(guān)重要。有研究顯示，多器官受累組(累及3個及以上器官)激素治療者初始劑量比非多器官受累組(2個或1個)大，且多器官受累組激素治療時間也比非多器官受累組長[12]。本病例在2020年8月24日給予潑尼松每次10 mg，0.6 mg/(kd·d)每天1次口服治療，并遵醫(yī)囑逐漸每半月減量4 mg，患兒出院口服激素3個月?；純鹤苑脻娔崴珊蟮牡?天就未再發(fā)熱，雙下肢皮疹明顯減退，無瘙癢，頸部淋巴結(jié)逐漸縮小，無壓痛，但仍肝臟腫大，肝功能中AST、ALT值仍比正常值高3倍，且血清鐵蛋白從4 158.99 nm/mL降至2 236.94 nm/mL，再復(fù)查為1 476.03 nm/mL；加用激素治療期間，患兒血清總IgE(524.8 IU/mL)，復(fù)查存在一次升高(588.3 IU/mL)，后期患兒未再發(fā)熱，復(fù)查血總IgE逐漸恢復(fù)正常。有研究報道，1例HNL合并高IgE血癥者通過使用激素，患者病情逐漸控制，血清總IgE逐漸下降，隨后恢復(fù)正常，可能的主要原因是患者體內(nèi)TH1/TH2細胞失衡，促使TH0細胞向TH2細胞增殖，進一步促進B細胞大量分泌IgE[19]?；純含F(xiàn)已出院，目前未再出現(xiàn)發(fā)熱，淋巴結(jié)逐漸縮小，無壓痛，無皮疹，肝功能和血清鐵蛋白正常。該病有一定復(fù)發(fā)傾向，有研究發(fā)現(xiàn)無多器官受累者復(fù)發(fā)少見，多器官受累者復(fù)發(fā)率可能增高[20]，應(yīng)加強后期隨訪，注意避免感染，合理使用激素，預(yù)防復(fù)發(fā)。

綜上所述，雖然目前認為HNL預(yù)后良好，且確診該病尤為重要，但其發(fā)病因素及機制尚不清楚，而且關(guān)于其嚴(yán)重程度、器官受累情況及激素合理治療的國內(nèi)外相關(guān)研究報道較少，需要進一步研究。