唐 敏，賈忠雄，張 菊△

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院：1.腫瘤科；2.骨科，重慶 400016)

乳腺癌是一種常見的惡性腫瘤，占據(jù)女性新發(fā)腫瘤的30%，嚴(yán)重危害女性健康[1]。盡管近年來對(duì)于乳腺癌的早期檢測(cè)手段和手術(shù)技術(shù)已不斷提高，且在多模式治療方面也取得了進(jìn)展，乳腺癌仍是導(dǎo)致女性癌性死亡的第二大原因[1]。長期預(yù)后并不令人滿意。因此，尋找能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展及預(yù)后的生物標(biāo)志物，從而指導(dǎo)臨床實(shí)踐，個(gè)體化制定治療策略，提高乳腺癌患者的生存率、改善患者生存質(zhì)量已迫在眉睫。

現(xiàn)已證實(shí)，患者的營養(yǎng)狀況影響腫瘤治療效果及患者預(yù)后[2]。預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)(PNI)是反映癌癥患者營養(yǎng)和免疫狀態(tài)的指標(biāo)[3]。由ONODERA等[4]于1984年提出，旨在探討其在胃腸道惡性腫瘤中的潛在預(yù)后作用，其計(jì)算公式為：10×血清清蛋白(g/dL)+0.005×外周血總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(mm3)。最近的研究結(jié)果表明，PNI是一種有價(jià)值的預(yù)后生物標(biāo)志物，與食管癌、婦科腫瘤、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌等患者的預(yù)后相關(guān)[5-9]，PNI值低預(yù)示著不良預(yù)后。近年來，許多研究相繼報(bào)道了PNI可能與乳腺癌的預(yù)后有關(guān)[10-14]。但PNI能否作為預(yù)測(cè)乳腺癌預(yù)后的輔助指標(biāo)尚不清楚。因此，本研究應(yīng)用meta分析，綜合評(píng)估治療前PNI與乳腺癌患者預(yù)后的相關(guān)性并探索治療前PNI與臨床參數(shù)之間的相關(guān)性，以期指導(dǎo)臨床決策。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1資料來源 資料來自PubMed、Cochrane library、Embase、Web of science、Wangfang data、VIP、CNKI等電子數(shù)據(jù)庫。

1.1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)病理學(xué)檢查確診為乳腺癌，確診時(shí)不伴有其他惡性腫瘤及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(2)治療前進(jìn)行了PNI的評(píng)估，并根據(jù)受試者工作(ROC)曲線獲得截?cái)嘀担?3)包含無病生存期(DFS)或總生存期(OS)數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對(duì)象非乳腺癌；(2)PNI的截?cái)嘀但@取方式為非ROC；(3)任何病例報(bào)告、信函、綜述、meta分析或僅作為摘要發(fā)表的文章；(4)非感興趣的研究手段；(5)無可用數(shù)據(jù)。

1.2方法

1.2.1檢索策略 系統(tǒng)檢索以上電子數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間截止到2020年3月。文獻(xiàn)檢索的搜索詞包括主題詞與自由詞2種。中文檢索詞為“乳腺”“乳腺癌”“乳腺惡性腫瘤”“PNI”“預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)”。英文檢索詞為“Prognostic Nutritional Index”“PNI”“Breast Neoplasms”(Mesh)。此外，手動(dòng)將篩選檢索到文章的參考文獻(xiàn)列表，以確定更廣泛的檢索范圍。

1.2.2數(shù)據(jù)提取 數(shù)據(jù)的提取由兩位研究人員獨(dú)立完成，若有異議，由雙方討論確定。提取數(shù)據(jù)如下：第一作者、發(fā)表時(shí)間、國家、患者人數(shù)、年齡、分子分型比例、癌胚抗原(CEA)、糖類抗原15-3(CA15-3)表達(dá)水平、臨床分期、PNI的計(jì)算方式、隨訪時(shí)間、生存數(shù)據(jù)。若文獻(xiàn)未直接報(bào)道風(fēng)險(xiǎn)比(HR)和95%可信區(qū)間(CI)，但提供Kaplan-Meier生存曲線，則根據(jù)TIERNEY等[15]的計(jì)算方法讀取并計(jì)算。如有必要，將聯(lián)系納入文章的作者獲得進(jìn)一步的數(shù)據(jù)。

1.2.3納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表(NOS)，兩位研究者獨(dú)立完成納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)過程。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括三方面：(1)研究對(duì)象的定義與選擇；(2)研究結(jié)局；(3)可比性。滿分為9分，分?jǐn)?shù)越高，文獻(xiàn)質(zhì)量越高。

1.3數(shù)據(jù)處理 采用Revman 5.3.0軟件行數(shù)據(jù)處理。對(duì)于PNI與其他臨床參數(shù)和OS、DFS的相關(guān)性研究，采用HR和95%CI值為效應(yīng)量。對(duì)于PNI與乳腺癌患者臨床病理特征的相關(guān)性研究，采用比值比(OR)和95%CI值為效應(yīng)量。CochraneQ檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量定量異質(zhì)性。若存在明顯的異質(zhì)性(I2>50%或CochraneQ檢驗(yàn)P<0.10)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。否則，采用固定效應(yīng)模型。由于納入的試驗(yàn)數(shù)量有限(<10)，發(fā)表偏倚沒有經(jīng)過Begg和Egger的檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)制定的檢索策略，通過英文及中文數(shù)據(jù)庫分別檢索到195、43條文獻(xiàn)。查重后共排除重復(fù)文獻(xiàn)84篇，而后通過閱讀題目和摘要排除文獻(xiàn)144篇。對(duì)剩余10篇文獻(xiàn)進(jìn)行了全文審閱，最終獲得4篇合格文獻(xiàn)，共計(jì)1 165例乳腺癌患者。

2.2納入研究的特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究納入的4項(xiàng)研究均為英文文獻(xiàn)，發(fā)表時(shí)間為2014—2020年。中位隨訪時(shí)間26～74個(gè)月。2篇文獻(xiàn)[10,12]來自日本，2篇文獻(xiàn)[11,13]來自中國。根據(jù)NOS評(píng)分，所有納入的研究都被認(rèn)為是高質(zhì)量的。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的特征

注：a表示有中位年齡，表示方法為M(P25～P75);b表示陽性/陰性/未報(bào)道的比例；c表示絕經(jīng)前/絕經(jīng)后/未報(bào)道的比例；NR表示未報(bào)道；ER為雌激素受體；PR為孕激素受體；Her-2為人表皮生長因子受體-2；AJCC表示美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)；e表示版本。

2.3meta分析

2.3.1PNI與OS 3項(xiàng)研究[11-13]納入meta分析，共974例乳腺癌患者。3項(xiàng)研究的有效數(shù)據(jù)均來自于多因素分析。各研究間不存在明顯異質(zhì)性(P=0.48，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，與治療前PNI低組相比，PNI高組的OS明顯延長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.42,95%CI0.27～0.66,P=0.000 2)。見圖1。敏感性分析結(jié)果未見個(gè)體研究對(duì)匯總結(jié)果具有顯著影響，說明meta 分析結(jié)果可靠且穩(wěn)健。

圖1 PNI與OS的森林圖

2.3.2PNI與DFS 3篇文獻(xiàn)[10,12-13]研究了PNI與DFS的相關(guān)性。其中一項(xiàng)研究[12]無單、多因素分析結(jié)果，且根據(jù)TIERNEY等[15]的計(jì)算方法也無法從Kaplan-Meier生存曲線提取有效數(shù)據(jù)，故排除。最終2項(xiàng)研究[10,13]納入meta分析，共573例乳腺癌患者。其中1篇的有效數(shù)據(jù)來自單因素分析[10]，1篇來自多因素分析[13]。各研究間不存在明顯異質(zhì)性(P=0.19，I2=42%)，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：與治療前PNI低組相比，PNI高組的DFS明顯延長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.64,95%CI0.44～0.92,P=0.02)。見圖2。敏感性分析結(jié)果未見個(gè)體研究對(duì)匯總結(jié)果具有顯著影響，說明meta 分析結(jié)果可靠且穩(wěn)健。

圖2 PNI與DFS的森林圖

2.3.3PNI與臨床特征的關(guān)系 治療前低PNI與年齡(OR=1.02,P=0.92)、腫瘤分期(OR=1.33,P=0.41)、組織學(xué)分型(OR=1.39，P=0.12)、是否復(fù)發(fā)(OR=15.69,P=0.22)、是否行新輔助化療(OR=0.95,P=0.83)均不存在明顯相關(guān)性，見表2。

表2 乳腺癌患者中PNI與臨床參數(shù)的關(guān)系

續(xù)表2 乳腺癌患者中PNI與臨床參數(shù)的關(guān)系

2.3.4其他臨床參數(shù)與生存結(jié)局之間的關(guān)系 OS縮短與腫瘤分期越高(HR=2.08,P=0.03)、淋巴結(jié)分期越晚(HR=3.58,P<0.000 1)明顯相關(guān)，與年齡(HR=2.07,P=0.16)、組織學(xué)分型(HR=1.24,P=0.26)、是否行新輔助化療(HR=0.62,P=0.12)不存在明顯相關(guān)性。DFS延長與組織學(xué)分型為非浸潤性導(dǎo)管癌(HR=0.39,P=0.003)明顯相關(guān)，與年齡(HR=0.55，P=0.14)不存在相關(guān)性。見表3。

表3 其他臨床參數(shù)與生存結(jié)局之間的關(guān)系

3 討 論

最近，多項(xiàng)研究證實(shí)了PNI在惡性腫瘤中的預(yù)后價(jià)值[5-9]，PNI低預(yù)示著預(yù)后不良。然而，PNI在乳腺癌患者中的預(yù)后價(jià)值仍不清楚。國內(nèi)外尚缺乏系統(tǒng)地探討PNI與乳腺癌患者預(yù)后相關(guān)性及PNI與臨床參數(shù)之間相關(guān)性的meta分析。

本meta分析結(jié)果表明，相比于治療前高PNI乳腺癌患者，低PNI的患者OS明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且根據(jù)敏感性分析結(jié)果顯示meta分析結(jié)果是可信的。其次，本meta分析結(jié)果表明，與治療高PNI低組相比，PNI低組的DFS存在明顯縮短的趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但是，治療前低PNI與乳腺癌預(yù)后不良相關(guān)的具體機(jī)制仍不清楚?？紤]到PNI是一種以血清清蛋白和外周血淋巴細(xì)胞為基礎(chǔ)的營養(yǎng)參數(shù)[4]，也許可以通過對(duì)血清清蛋白和外周血淋巴細(xì)胞2個(gè)變量的功能來說明，血清清蛋白低下和(或)外周血淋巴細(xì)胞低下均可導(dǎo)致PNI值偏低。首先，血清清蛋白低下可從以下兩方面影響腫瘤患者預(yù)后。一方面，患者的營養(yǎng)狀況影響腫瘤治療效果及患者預(yù)后[2]。越來越多的研究表明，營養(yǎng)不良在腫瘤患者中常見，發(fā)病率為39%～71%[16-18]。作為血漿蛋白主要成分的血清清蛋白，可以反映營養(yǎng)狀況[19]，考慮到清蛋白與宿主營養(yǎng)狀態(tài)呈正相關(guān)[20]，血清清蛋白低下即反映了患者營養(yǎng)狀態(tài)欠佳。另一方面，炎癥在惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用，血清清蛋白被認(rèn)為是系統(tǒng)性炎癥的標(biāo)志[20]。其次，既往研究表明，淋巴細(xì)胞浸潤是一種有形的抗腫瘤細(xì)胞免疫反應(yīng)，淋巴細(xì)胞激活的宿主免疫反應(yīng)有助于清除腫瘤細(xì)胞或抑制腫瘤細(xì)胞生長[21]。作為人類免疫系統(tǒng)重要組成部分的淋巴細(xì)胞，反映了機(jī)體的免疫狀態(tài)，可起到清除癌細(xì)胞的作用[19]。因此，外周血淋巴細(xì)胞低下即預(yù)示著機(jī)體免疫功能障礙，清除癌細(xì)胞的作用減弱。最后，營養(yǎng)和免疫功能低下，是導(dǎo)致腫瘤擴(kuò)散、OS縮短的重要因素[22-23]。綜上所述，治療前低PNI可能是通過反映患者營養(yǎng)和免疫狀態(tài)欠佳兩方面，用于預(yù)測(cè)乳腺癌的不良預(yù)后。另外，考慮到PNI的臨床獲得方式簡(jiǎn)便快捷，且預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于常用的全身炎癥指標(biāo)[如中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比(NLR)、血小板-淋巴細(xì)胞比(PLR)和單核細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比(MLR)][11]，可認(rèn)為PNI對(duì)于乳腺癌是一個(gè)很有價(jià)值的預(yù)后指標(biāo)，可用于指導(dǎo)臨床決策。

本研究中，有兩點(diǎn)值得注意。通過對(duì)是否接受放射治療(放療)的乳腺癌患者進(jìn)行亞組分析，HUA等[11]發(fā)現(xiàn)：(1)接受放療的高PNI乳腺癌患者的OS明顯長于低PNI患者；(2)在高PNI患者中，接受放療的患者OS長于未接受放療的患者；(3)在PNI較低的患者中，接受放療患者的OS卻比未接受放療患者短。這一結(jié)論將有助于臨床抉擇具有不同PNI的乳腺癌患者是否應(yīng)行放療。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，新輔助化療前后PNI的減少可以作為預(yù)測(cè)乳腺癌患者神經(jīng)鏈調(diào)整術(shù)(NAC)術(shù)后不良預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)[10]。這也間接提示對(duì)于接受新輔助化療的乳腺癌患者，在NAC過程中監(jiān)測(cè)營養(yǎng)狀況極其重要。

在本研究中，有幾個(gè)局限性:(1)納入研究的文獻(xiàn)數(shù)量有限，無法進(jìn)行亞組分析；(2)盡管對(duì)治療前PNI與臨床參數(shù)之間的相關(guān)性和其他臨床參數(shù)與生存結(jié)局之間相關(guān)性進(jìn)行了匯總分析，但由于納入研究數(shù)量有限，可以進(jìn)行合并的臨床參數(shù)并不全面，如乳腺癌臨床分期、乳腺癌分子分型等重要的臨床參數(shù)并未納入研究；(3)納入文獻(xiàn)均為回顧性研究，需要更高質(zhì)量、更大樣本量的臨床研究來支持本研究結(jié)論；(4)研究對(duì)象全部來自亞洲國家，結(jié)果是否適用于西方流行病學(xué)有待考證；(5)在關(guān)于PNI與DFS相關(guān)性的meta分析中，有一篇文獻(xiàn)[12]未直接報(bào)道HR及95%CI值，查閱文獻(xiàn)后，根據(jù)TIERNEY等[15]的計(jì)算方法，仍無法獲得有效數(shù)據(jù)，故將其排除，這可能引起結(jié)果偏差；(6)納入研究的PNI截?cái)嘀挡⒉幌嗤?，OS中PNI截?cái)嘀翟?8.7～52.8，DFS中PNI截?cái)嘀翟?8.7～55.0。所以在其應(yīng)用于臨床前，標(biāo)準(zhǔn)化最佳截?cái)嘀碉@得尤為重要。

綜上所述，治療前低PNI 與乳腺癌患者的不良預(yù)后明顯相關(guān)，且PNI與年齡、腫瘤分期、組織學(xué)分型、是否復(fù)發(fā)、是否行新輔助化療等臨床參數(shù)無明顯相關(guān)性。而治療前高PNI預(yù)示著更好的OS、DFS。鑒于本研究存在的幾個(gè)局限性，未來需要大規(guī)模、前瞻性的研究來進(jìn)一步驗(yàn)證和優(yōu)化PNI在乳腺癌預(yù)后方面的預(yù)測(cè)能力。