張 偉，傅麒寧，李 追，趙 渝，向 志

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血管外科，重慶 400016)

導(dǎo)管相關(guān)性血栓形成(CRT)是中心靜脈導(dǎo)管(CVC)等置入后一種常見(jiàn)并發(fā)癥。文獻(xiàn)報(bào)道CRT的發(fā)病率為1%～56%[1]，巨大發(fā)病率差異主要在是否使用影像學(xué)檢查手段發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀CRT。事實(shí)上，大多數(shù)CRT無(wú)置管側(cè)疼痛、腫脹等臨床癥狀，亦未出現(xiàn)導(dǎo)管閉塞、導(dǎo)管功能喪失等情況[2]。目前，對(duì)CRT的研究多數(shù)在危險(xiǎn)因素上，在治療方面的研究有限。相關(guān)指南[美國(guó)胸科協(xié)會(huì)抗栓治療指南(ACCP)10版與國(guó)際血 栓形成與止血學(xué)會(huì)(ISTH)等]均建議對(duì)CRT予以抗凝治療，但無(wú)論是劑量還是療程，均是基于對(duì)下肢深靜脈血栓形成(DVT)治療經(jīng)驗(yàn)的推導(dǎo)[3-4]?！遁斠簩?dǎo)管相關(guān)靜脈血栓形成防治中國(guó)專家共識(shí)(2020版)》提出對(duì)于CRT主要進(jìn)行觀察隨訪，不需要抗凝治療，但該建議僅為專家意見(jiàn)，缺乏臨床研究佐證[5]。在一項(xiàng)前瞻性研究報(bào)道中，兒童無(wú)癥狀CRT的急性或遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率很低，因此對(duì)于兒童無(wú)癥狀CRT可能不需要抗凝治療[6]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)基于輸液港的研究也發(fā)現(xiàn)，抗凝治療并未給無(wú)癥狀CRT帶來(lái)確切收益，但該研究并未報(bào)道輸液港移除后的長(zhǎng)期預(yù)后情況[7]。本研究主要觀察不進(jìn)行抗凝治療的無(wú)癥狀CRT成年患者的預(yù)后轉(zhuǎn)歸情況，以及急性并發(fā)癥發(fā)生情況，由此評(píng)價(jià)該種處理方式對(duì)于成人無(wú)癥狀CRT的安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年9月至2019年1月在本院住院期間請(qǐng)血管外科會(huì)診時(shí)的輸液導(dǎo)管相關(guān)無(wú)癥狀CRT患者。輸液導(dǎo)管包括CVC、經(jīng)外周置入中心靜脈導(dǎo)管(PICC)、完全植入式靜脈輸液港(TIVAP)。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者經(jīng)彩色多普勒血流顯像檢查存在CRT；排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)置管側(cè)或同側(cè)肢體、頸部、胸部和(或)面部有疼痛、腫脹、紅腫等臨床癥狀，或有導(dǎo)管閉塞或功能障礙；(2)合并其他部位血栓形成[DVT、肺栓塞(PE)等]；(3)合并其他疾病需要抗凝或抗血小板治療(心房顫動(dòng)、冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病等)；(4)患者拒絕接受后期預(yù)定的超聲檢查。本研究為回顧性研究，已通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1導(dǎo)管的管理 根據(jù)ACCP 9版[4]的建議：對(duì)于與CVC相關(guān)的血栓，如果導(dǎo)管功能正常且治療仍然需要，可繼續(xù)保留導(dǎo)管。本研究中，采用保留導(dǎo)管至患者不再需要導(dǎo)管，或者導(dǎo)管功能障礙、并發(fā)導(dǎo)管相關(guān)血流感染(CRBSI)等情況予以拔除導(dǎo)管。對(duì)于在隨訪期間無(wú)癥狀CRT發(fā)展為癥狀性CRT的患者，則由血管外科醫(yī)生、靜脈治療團(tuán)隊(duì)和患者所在科室主治醫(yī)生聯(lián)合討論，共同決定是否拔除或保留導(dǎo)管。

1.2.2觀察指標(biāo) 診斷CRT時(shí)，記錄超聲測(cè)量下血栓體積、D二聚體水平并收集患者一般資料(年齡、性別、科室、導(dǎo)管種類、直徑、置入部位等)；導(dǎo)管留置期間觀察患者是否出現(xiàn)上肢深靜脈血栓、PE等癥狀；導(dǎo)管拔出時(shí)記錄超聲測(cè)量下血栓體積、D-二聚體水平、導(dǎo)管留置時(shí)間及導(dǎo)管拔出原因；導(dǎo)管拔出后隨訪3個(gè)月，統(tǒng)計(jì)主要血栓不良事件發(fā)生情況，包括中心靜脈狹窄、患肢深靜脈血栓形成后綜合征(PTS)。

2 結(jié) 果

2.1患者基本情況 符合標(biāo)準(zhǔn)共357例患者[男81例(22.69%)，女276例(77.31%)]，平均年齡(52.23±14.26)歲；科室分布：內(nèi)分泌乳腺外科231例(64.71%)，腫瘤血液科35例(9.80%)，神經(jīng)內(nèi)科/神經(jīng)外科10例(2.80%)，胃腸外科34例(9.52%)，重癥醫(yī)學(xué)科15例(4.20%)，呼吸內(nèi)科/胸外科17例(4.8%)，其他科室15例(4.20%)；其中CVC置管54例(15.12%)，PICC置管89例(24.92%)，其余214例(59.94%)為T(mén)IVAP。

2.2導(dǎo)管留置時(shí)間及拔出原因 357例患者于確診后均未予以抗凝治療。43例CRT患者在會(huì)診后24 h內(nèi)拔出。其中37.21%(16/43)患者已經(jīng)結(jié)束治療，62.79%(27/43)患者擔(dān)心無(wú)癥狀CRT加重，要求拔出導(dǎo)管。

剩余314例患者在導(dǎo)管留置期間出現(xiàn)2例左側(cè)DVT，1例PE，需抗凝治療，故停止隨訪。剩下的311例患者中位保留導(dǎo)管時(shí)間為54(24，101)d，其中最長(zhǎng)的留置導(dǎo)管即TIVAP保留267 d。91.32%(284/311)患者直至治療結(jié)束時(shí)導(dǎo)管功能仍正常。導(dǎo)管拔出的原因：0.96%(3/311)患者導(dǎo)管失去功能，0.64%(2/311)患者導(dǎo)管發(fā)生意外脫出，2.25%(7/311)患者死亡，但均與靜脈血栓栓塞無(wú)關(guān)。因可疑CRBSI拔管5例(1.61%)，經(jīng)血液和(或)導(dǎo)管尖端培養(yǎng)確診4例(金黃色葡萄球菌3例，白色念珠菌1例)。3.22%(10/311)患者在治療過(guò)程中自行要求拔出導(dǎo)管。

2.3CRT患者血栓緩解情況 除外導(dǎo)管意外脫出及患者死亡9例；其余302例患者中，拔除導(dǎo)管前血栓消退情況：完全消退者(超聲無(wú)法檢測(cè)出血栓)占35.43%(107/302)，血栓體積縮小至診斷時(shí)50%以下占30.79%(93/302)，血栓體積縮小至診斷時(shí)50%～100%占25.83%(78/302)，血栓體積增大占7.95%(24/302)，但體積增大的患者中未出現(xiàn)置管側(cè)或同側(cè)肢體、頸部、胸部和(或)面部疼痛、腫脹、紅腫等臨床癥狀。

2.4各組患者確診CRT時(shí)與拔出導(dǎo)管時(shí)血栓體積及D-二聚體水平比較 CVC、PICC、TIVAP三組患者拔出導(dǎo)管前D-二聚體水平、血栓體積均較首次診斷為CRT時(shí)下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 各組患者確診CRT時(shí)與拔出導(dǎo)管時(shí)血栓體積及D-二聚體水平比較[M(Q1，Q3)]

2.5隨訪情況 導(dǎo)管拔出后應(yīng)隨訪347例(除外導(dǎo)管留置期間死亡7例，發(fā)生DVT、PE 3例)，其中有13例患者拒絕返院或未接電話而失訪；32例患者死亡，死亡原因均與靜脈血栓栓塞無(wú)關(guān)；7例患者在隨訪中自訴有置管側(cè)肢體不適感，但經(jīng)過(guò)超聲未發(fā)現(xiàn)置管側(cè)肢體殘留血栓。其余患者未出現(xiàn)同側(cè)肢體的沉重、疼痛、瘙癢、身體受限或感覺(jué)異常。

3 討 論

CRT發(fā)生原因與輸液導(dǎo)管作為異物留置在血管腔內(nèi)密切相關(guān)，尤其是無(wú)癥狀CRT在導(dǎo)管置入后非常常見(jiàn)。但由于相關(guān)研究的缺乏，對(duì)于無(wú)癥狀血栓應(yīng)如何處理尚缺乏規(guī)范意見(jiàn)[2，8]。

對(duì)于無(wú)癥狀CRT進(jìn)一步蔓延、引起PE、血栓對(duì)導(dǎo)管功能本身的影響和未來(lái)發(fā)生PTS的擔(dān)憂，是支持無(wú)癥狀CRT患者采用抗凝治療的理由[9-10]。但是，考慮到很多置管的患者是惡性腫瘤化療患者，不同程度地存在化療相關(guān)的血小板減少、腫瘤破裂出血、術(shù)后出血等風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)于無(wú)癥狀CRT是否需要抗凝治療，不僅涉及治療的必要性，也關(guān)乎治療的安全性[11]。

本研究中，35.43%的無(wú)癥狀CRT患者在未使用抗凝藥物情況下血栓也可完全消退，僅有7.95%患者的血栓體積出現(xiàn)增大。同時(shí)即便對(duì)于本研究中歸類于“血栓增大”的患者，仍未發(fā)展為癥狀性CRT。分析患者診斷時(shí)和導(dǎo)管拔出時(shí)血栓體積及D-二聚水平，發(fā)現(xiàn)患者導(dǎo)管拔出前的血栓體積和D-二聚體水平均較診斷CRT時(shí)降低，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。隨訪過(guò)程中也僅有1例患者出現(xiàn)無(wú)癥狀PE，無(wú)一例患者在導(dǎo)管移除過(guò)程中出現(xiàn)癥狀性PE。BODDI等[12]研究結(jié)果顯示，使用低分子肝素的標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療只能溶解50%的CRT。SON 等[13]研究即使使用尿激酶溶解CRT，完全溶解率也僅有50%。國(guó)內(nèi)既往研究針對(duì)輸液港相關(guān)的無(wú)癥狀CRT，也提示抗凝治療并未給無(wú)癥狀CRT帶來(lái)更優(yōu)的治療效果[7]。因此，說(shuō)明對(duì)于無(wú)癥狀CRT患者，無(wú)抗凝治療對(duì)患者預(yù)后無(wú)不良影響，血栓在導(dǎo)管留置的情況下仍有自發(fā)溶解、縮小的傾向。

事實(shí)上，隨著對(duì)靜脈血栓認(rèn)識(shí)的不斷增加，越來(lái)越多的臨床研究和指南均建議對(duì)靜脈血栓的治療要結(jié)合位置、體重進(jìn)行更精準(zhǔn)的分類治療[14-15]。例如2016年的ACCP 10版提出，對(duì)于小腿遠(yuǎn)端無(wú)嚴(yán)重癥狀的急性孤立DVT，單純影像學(xué)隨訪優(yōu)于抗凝治療；對(duì)于肢體近端無(wú)DVT且靜脈血栓栓塞癥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低的孤立亞段PE，臨床監(jiān)測(cè)優(yōu)于抗凝治療[15]。《輸液導(dǎo)管相關(guān)靜脈血栓形成防治中國(guó)專家共識(shí)(2020版)》中將CRT根據(jù)臨床癥狀劃分為深靜脈血栓、血栓性淺靜脈炎、無(wú)癥狀血栓和血栓性導(dǎo)管失去功能，并據(jù)此提出了分類處理的建議，且建議對(duì)無(wú)癥狀血栓只進(jìn)行觀察隨訪[5]。本研究支持該種處理策略在臨床上是安全有效的，同時(shí)本研究也發(fā)現(xiàn)，僅有0.96%無(wú)癥狀CRT患者的導(dǎo)管在留置過(guò)程中出現(xiàn)了導(dǎo)管失去功能，側(cè)面支持了無(wú)癥狀CRT與血栓性導(dǎo)管失去功能為各自獨(dú)立的2種臨床分類類型。

既往認(rèn)為CRT可能為細(xì)菌等病原體提供了附著的位點(diǎn)，從而增加了CRBSI的風(fēng)險(xiǎn)。在本研究中，5例(1.61%)患者出現(xiàn)疑似CRBSI，最終4例診斷明確，整體而言，CRBSI的發(fā)病率并不高。對(duì)比既往關(guān)于CRBSI研究報(bào)道的發(fā)病率在0.54%～4.60%[15-16]，可見(jiàn)CRT并不增加CRBSI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究選擇導(dǎo)管移除后3個(gè)月作為隨訪終點(diǎn)，是因既往指南建議對(duì)CRT的抗凝治療應(yīng)維持至導(dǎo)管移除后3個(gè)月[3，17]。本研究顯示，在拔除導(dǎo)管后短期內(nèi)未見(jiàn)明顯異常，其長(zhǎng)期影響尚不清楚。其他研究也表明PTS在CRT發(fā)生后似乎不常見(jiàn)[18]?；诖?，作者認(rèn)為無(wú)癥狀CRT可能是導(dǎo)管置入后的生理現(xiàn)象，而不是需要治療的病理狀態(tài)，采用單純觀察隨訪手段是安全可行的。這一觀念的推廣，有助于降低臨床工作人員對(duì)CRT的過(guò)度反應(yīng)心態(tài)，避免過(guò)度診斷和過(guò)度醫(yī)療。

本研究仍然存在一定的局限性，包括其回顧性和橫斷性研究性質(zhì)，未設(shè)置對(duì)照組，隨訪時(shí)間相對(duì)較短，未對(duì)凝血功能進(jìn)行探討。為了更好地理解CRT的管理，以及體現(xiàn)常規(guī)超聲監(jiān)視的真正價(jià)值，還需要進(jìn)一步研究。因此，對(duì)無(wú)癥狀CRT患者可能無(wú)須進(jìn)行抗凝治療，但無(wú)癥狀CRT發(fā)生機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。