倪妙琪 吳爽 金晨濤 田梅

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，杭州 310009

腫瘤的發(fā)生和發(fā)展與其微環(huán)境密切相關(guān)。腫瘤微環(huán)境是一個包含腫瘤細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)等復(fù)雜成分的特定環(huán)境，其中，腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）是腫瘤微環(huán)境中最關(guān)鍵的成分之一[1]，具有分泌多種細(xì)胞因子及抑制正常免疫應(yīng)答的功能。成纖維細(xì)胞激活蛋白（fibroblast activation protein，F(xiàn)AP）是CAFs表面的抗原分子，最初被稱為F19抗原，是一種跨膜糖蛋白，屬于絲氨酸蛋白酶類，由分子量為95 kDa的α亞單位和105 kDa的β亞單位組成二聚體[2]。FAP具有分解明膠和Ⅰ型膠原的膠原酶活性以及類似二肽基肽酶的活性，能夠降解和重建細(xì)胞外基質(zhì)并促進(jìn)腫瘤新生血管的形成，可參與基質(zhì)重構(gòu)、血管生成、化療耐藥以及免疫抑制等多種促進(jìn)腫瘤活性的途徑。同時，由于FAP在正常組織中幾乎不表達(dá)，故其成為惡性腫瘤診療的新型靶點[3-5]。

PET是一種通過放射性核素標(biāo)記的探針在體內(nèi)示蹤分子和細(xì)胞動態(tài)變化的分子影像學(xué)技術(shù)，與CT聯(lián)用可實現(xiàn)對疾病的精準(zhǔn)診斷。FAP抑制劑（FAP inhibitor，F(xiàn)API）是基于喹啉結(jié)構(gòu)合成的靶向FAP的小分子化合物，經(jīng)放射性核素標(biāo)記后可作為惡性腫瘤的PET/CT新型顯像劑[6-7]，主要包括125I-FAPI-01、177Lu-FAPI-02、90Y-FAPI-04、68Ga-FAPI-02、68Ga-FAPI-04和68Ga-FAPI-46等。其中，關(guān)于68Ga-FAPI顯像劑的研究最多，因其具有制備簡便、患者無需進(jìn)行靜息和禁食準(zhǔn)備及T/NT高等優(yōu)勢[8]，現(xiàn)已應(yīng)用于多種惡性腫瘤的診斷，尤其在神經(jīng)膠質(zhì)瘤、食管癌、肝細(xì)胞癌和胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）中已被證實具有良好的應(yīng)用前景[9]（表1）。我們重點綜述了68Ga-FAPI PET/CT在上述惡性腫瘤中的臨床價值。

表1 68Ga-FAPI PET/CT在惡性腫瘤中的臨床應(yīng)用Table 1 Summary table of the clinical application of 68Ga-FAPI PET/CT in malignant tumors

1 68Ga-FAPI PET/CT在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用

神經(jīng)膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，簡稱為膠質(zhì)瘤。WHO根據(jù)惡性程度將其分為Ⅰ～Ⅳ級：Ⅰ級為良性，Ⅱ級為交界性腫瘤，Ⅲ～Ⅳ級為惡性[22]。頭顱MRI具有評估膠質(zhì)瘤解剖學(xué)特征的優(yōu)勢，故成為傳統(tǒng)影像學(xué)對膠質(zhì)瘤分級的主要方法，但相比于MRI，PET/CT在制定活體組織病理學(xué)檢查方案以及評估腫瘤進(jìn)展與放射性壞死等方面能提供更多精確的信息[23]。由于FAP的α亞單位在膠質(zhì)瘤細(xì)胞表面高度表達(dá)，能夠促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖和遷移[24]，故可利用FAPI顯像劑在體內(nèi)示蹤膠質(zhì)瘤微環(huán)境的動態(tài)變化。臨床研究結(jié)果表明，在行68Ga-FAPI-02/04 PET/CT的膠質(zhì)瘤患者中，高級別膠質(zhì)瘤（不包括彌漫性星形細(xì)胞瘤）對顯像劑的攝取較高（SUVmax=2.8±0.6），而低級別膠質(zhì)瘤僅為輕度攝取（SUVmax=0.35±0.10），這表明68Ga-FAPI-02/04 PET/CT有無創(chuàng)性鑒別低級別與高級別膠質(zhì)瘤的潛力[10]。此外，因膠質(zhì)瘤在68Ga-FAPI PET/CT圖像中的T/NT很高（最高可達(dá)到16.9）[11]，故其還有助于勾畫膠質(zhì)瘤的靶區(qū)。通過設(shè)定病灶與正常組織的SUV比值為腫瘤靶區(qū)的閾值，可在68Ga-FAPI-02/04 PET/CT圖像中勾畫腫瘤靶區(qū)。相比于MRI，在68Ga-FAPI PET/CT圖像中勾畫的腫瘤靶區(qū)更為精準(zhǔn)，且能夠最大程度地減少勾畫到周圍正常組織的幾率（P=0.022）[12]。

2 68Ga-FAPI PET/CT在食管癌中的應(yīng)用

食管癌是發(fā)生于食管及胃-食管連接處的消化道惡性腫瘤，患者的5年生存率僅為15%～25%[25]。美國癌癥聯(lián)合委員會制定的腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)[26]以TNM分期為基礎(chǔ)，按照惡性腫瘤病灶的范圍、區(qū)域淋巴結(jié)的受累情況及有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移將食管癌分為Ⅰ～Ⅳ期，這是目前臨床上指導(dǎo)食管癌治療及評估預(yù)后最常用的分期標(biāo)準(zhǔn)。PET/CT是獲取食管癌患者TNM分期信息的影像學(xué)檢查方法之一，然而，18F-FDG PET/CT對食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷靈敏度并不高（約為66%）[27]。68Ga-FAPI是一種新型顯像劑，可在給藥后10 min～1 h進(jìn)行圖像采集。與18F-FDG相比，68Ga-FAPI的T/NT更高，使得圖像采集更為便捷，且更有利于視覺定性和半定量分析，故其被認(rèn)為更易檢出轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)[8]。為具體了解其檢出食管癌轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的能力，Ristau等[13]對7例食管癌患者行68Ga-FAPI-04/46 PET/CT檢查，結(jié)果表明，轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)對顯像劑的攝取較高（SUVmax=6.0～13.4），而正常組織器官的攝取較低（如縱隔血池的SUVmax=1.6），T/NT最高可達(dá)到11，這使得轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)在視覺分析中更易被發(fā)現(xiàn)。與18F-FDG PET/CT相比，68Ga-FAPI-04 PET/CT對轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的診斷靈敏度和準(zhǔn)確率均更高（86.4%vs.45.5%；74.4%vs.59.0%），更有利于明確區(qū)域淋巴結(jié)的受累情況[11]，從而有助于食管癌患者的精準(zhǔn)分期和后期的個體化治療。

3 68Ga-FAPI PET/CT在肝細(xì)胞癌中的應(yīng)用

肝細(xì)胞癌是原發(fā)性肝癌中最常見的類型（占90%以上），是全球第四大癌癥相關(guān)的病死原因[28]，早期診斷可有效降低其病死率[29]。18F-FDG是目前用于PET/CT的常規(guī)顯像劑，可在早期發(fā)現(xiàn)腫瘤的原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶[30]，然而，肝細(xì)胞癌中葡萄糖轉(zhuǎn)運體1和葡萄糖-6-磷酸酶的表達(dá)水平較低，18F-FDG PET/CT對其的診斷靈敏度不高[31]，因此，探索對肝細(xì)胞癌具有高診斷靈敏度的其他顯像劑成為該領(lǐng)域的研究熱點[32-33]。CAFs被認(rèn)為與肝細(xì)胞癌的發(fā)生密切相關(guān)[34]，而FAP是CAFs表面的抗原分子。臨床研究結(jié)果表明，68Ga-FAPI PET/CT可有效診斷肝細(xì)胞癌[14]。為探究68Ga-FAPI PET/CT的診斷靈敏度，Shi等[15]對14例肝細(xì)胞癌患者行68Ga-FAPI-04 PET/CT和18F-FDG PET/CT檢查，通過對圖像進(jìn)行對比分析發(fā)現(xiàn)，68Ga-FAPI PET/CT診斷肝細(xì)胞癌的靈敏度明顯高于18F-FDG PET/CT（100%vs.55.0%）。在Guo等[16]的一項類似的研究中，68Ga-FAPI-04PET/CT對肝細(xì)胞癌的診斷靈敏度可達(dá)到94%，而18F-FDG PET/CT僅為69%。上述研究結(jié)果均表明，相比于18F-FDG PET/CT，68Ga-FAPI PET/CT對肝細(xì)胞癌的診斷更具優(yōu)勢。此外，由于肝細(xì)胞癌和非肝細(xì)胞癌病灶對FAPI的代謝速率不同，故可以通過68Ga-FAPI-04 PET/CT構(gòu)建動力學(xué)模型，該模型中的動力學(xué)參數(shù)在肝細(xì)胞癌和非肝細(xì)胞癌病灶中存在顯著差異（P<0.01）[17]，由此可見，基于68Ga-FAPI-04 PET/CT構(gòu)建的動力學(xué)模型具有無創(chuàng)性鑒別肝細(xì)胞癌的潛力，這可在后續(xù)的大樣本量研究中進(jìn)一步驗證。

4 68Ga-FAPI PET/CT在PDAC中的應(yīng)用

PDAC是最具侵襲性的惡性腫瘤之一，患者的5年生存率<10%[35]。精準(zhǔn)的顯像對PDAC患者的診斷、分期、療效監(jiān)測和預(yù)后評估至關(guān)重要。PDAC的病理學(xué)特征之一是腫瘤組織中存在大量的間質(zhì)細(xì)胞，包括表達(dá)FAP的CAFs[36]，68Ga-FAPI PET/CT可用于PDAC的特異性顯像。R?hrich等[18]對19例PDAC患者行68Ga-FAPI-04/46 PET/CT和增強(qiáng)CT掃描，結(jié)果表明，47.4%（9/19）的患者存在未被增強(qiáng)CT檢出的轉(zhuǎn)移灶，致使其TNM分期發(fā)生改變，進(jìn)而影響后續(xù)治療方案的實施；此外，他們還發(fā)現(xiàn)胰腺炎也攝取68Ga-FAPI，這為鑒別腫瘤與炎癥增加了一定難度。有研究結(jié)果表明，對于經(jīng)超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的活體組織病理學(xué)檢查確診為PDAC合并腫瘤性胰腺炎的患者，增強(qiáng)CT和18F-FDG PET/CT圖像均提示胰腺鉤突處存在惡性病變，然而，其在68Ga-FAPI PET/CT圖像中表現(xiàn)為胰腺彌漫性高攝取，難以鑒別PDAC與胰腺炎性病變[37]。以上研究結(jié)果表明，68Ga-FAPI PET/CT可以用于PDAC的診斷，但對合并炎癥的病灶的診斷靈敏度較低。

5 68Ga-FAPI PET/CT在其他腫瘤中的應(yīng)用

除上述腫瘤外，68Ga-FAPI PET/CT還可用于指導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌及頭頸部惡性腫瘤放療靶區(qū)的勾畫[19-20]；評估鼻咽癌、卵巢癌、軟組織肉瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和宮頸癌轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的受累情況，進(jìn)行更為準(zhǔn)確的腫瘤分期[11]；更靈敏地檢出胃癌、十二指腸癌和結(jié)直腸癌的原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶[21]。此外，68Ga-FAPI PET/CT在乳腺癌[38]、DTC[39]、膽管細(xì)胞癌[40]、胃彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤[41]、胃印戒細(xì)胞癌[42-43]、前列腺癌[44]、腎嫌色細(xì)胞癌[45]和孤立性纖維瘤[46]等惡性腫瘤的診斷中也具有一定的臨床價值。

6 小結(jié)與展望

68Ga-FAPI PET/CT是一種可視化腫瘤微環(huán)境中FAP的新型分子影像學(xué)方法，在腫瘤無創(chuàng)評估中展現(xiàn)出了巨大的應(yīng)用前景。在神經(jīng)膠質(zhì)瘤、食管癌、肝細(xì)胞癌和PDAC等惡性腫瘤的臨床診療中，68Ga-FAPI PET/CT可以提供早期診斷、精準(zhǔn)分期和治療指導(dǎo)等重要的分子信息和影像學(xué)依據(jù)。但是，68Ga-FAPI PET/CT的臨床研究仍處于早期階段，多為小樣本量研究，也缺乏長期的隨訪數(shù)據(jù)。對一些當(dāng)前研究反映的問題（如腫瘤合并炎癥病灶的檢測與鑒別以及基于68Ga-FAPI PET/CT的患者預(yù)后評估等）都需要后續(xù)的研究進(jìn)一步明確。隨著今后大樣本量、多中心、前瞻性和隨機(jī)性研究的開展，不同類型的腫瘤在68Ga-FAPI PET/CT中的影像學(xué)表現(xiàn)將不斷被闡明，其影像學(xué)特征與臨床指標(biāo)的關(guān)系也會得到進(jìn)一步探索。

利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明倪妙琪負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的整理、綜述的撰寫；吳爽、金晨濤負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的整理、綜述的修訂；田梅負(fù)責(zé)命題的提出和綜述的審閱。