張?，?劉曉宇 李曉燕 王如興

心力衰竭(heart failure,HF)疾病進(jìn)程中常合并室性心律失常及心臟性猝死。血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor,ARNI)作為HF治療領(lǐng)域的創(chuàng)新藥物已被國內(nèi)外眾多臨床指南列為治療射血分?jǐn)?shù)降低的HF(heart failure with reduced ejection fraction,HFr EF)Ⅰ類推薦[1－3]。沙庫巴曲纈沙坦作為首個ARNI藥物,有研究發(fā)現(xiàn)其具有抗心律失常作用[4]。筆者通過分析植入心臟再同步化心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(CRTD)或埋藏式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)患者的程控報告,觀察應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦前后HFr EF 患者室性心律失常事件的變化。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2018年3月至2019年12月期間,在本院心內(nèi)科隨訪治療的已植入CRTD 或ICD 的HFr EF 患者18例(表1),其中缺血性心肌病患者7例,非缺血性心肌病11例。合并高血壓病11例,糖尿病7例。陣發(fā)性心房顫動(簡稱房顫)患者3例,持續(xù)性房顫1例。應(yīng)用美托洛爾18例,應(yīng)用胺碘酮4例。植入器械為美敦力公司(Medtronic INC.,MN,USA)生 產(chǎn) 的Egida D394TRG 型CRTD 及Egida D394VRG 型ICD。植入CRTD 為9例,植 入ICD 為9 例。ICD 一 級 預(yù) 防14 例,ICD二級預(yù)防4例。

表1 18例患者的一般資料及沙庫巴曲纈沙坦使用前、后室性心律失常事件的變化

1.2 研究方法 所有HFr EF患者均接受β受體阻滯劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑治療,部分患者應(yīng)用胺碘酮治療室性心律失常和/或房顫。所有患者植入器械均超過6 個月,按常規(guī)每6 個月隨訪程控一次。應(yīng)用2090 程控儀(Medtronic INC.,MN,USA)程控CRTD 或ICD 獲取室性心動過速/心室顫動(簡稱室速/室顫)計數(shù)(VT/VF Counters)及心臟指南針報告(Cardiac Campass Report)中的數(shù)據(jù)資料。在獲取最近6 個月的數(shù)據(jù)后,根據(jù)患者的心功能狀況及血壓水平,更換血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑為沙庫巴曲纈沙坦,并逐步滴定劑量,治療6 個月后再次程控獲取VT/VF Counters及Cardiac Campass Report中的數(shù)據(jù)資料。在此期間,美托洛爾與胺碘酮劑量維持不變,CRTD 及ICD 的治療參數(shù)及數(shù)據(jù)記錄的標(biāo)準(zhǔn)保持不變。沙庫巴曲纈沙坦起始劑量根據(jù)患者血壓及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑的劑量由25 mg一日2次或者50 mg一日2 次開始,每2 周倍增一次,直至最大耐受量。

1.3 觀察指標(biāo) 程控報告中,VT/VF Counters提供了單發(fā)室性早搏(簡稱室早)(PVC singles)、連續(xù)室早(PVC Runs,2-4 beats)、監(jiān)測室速(Monitored VT,＞4 beats)、非持續(xù)性室速(VT-NS)及室速/快室速/室顫(VT/FVT/VF)的數(shù)據(jù);Cardiac Campass Report提供了一次或多次電擊(One or more shocks)、治療的VT/VF事件(Treated VT/VF episodes)及非持續(xù)性室速事件(Non-sustained VT episodes)的趨勢圖。PVC singles及PVC Runs數(shù)據(jù)單位為個/小時,其余數(shù)據(jù)單位均為個/6月。將每位患者前后2次數(shù)據(jù)進(jìn)行對比分析,觀察沙庫巴曲纈沙坦應(yīng)用前、后HFr EF 患者發(fā)生室性心律失常事件的變化趨勢,見圖1。

圖1 一例植入ICD 的HFr EF患者(6號)使用沙庫巴曲纈沙坦前后室性心律失常及心功能的變化

程控報告中提供的PVC singles與PVC Runs數(shù)據(jù)為相鄰2次程控這一段時間內(nèi)每小時的平均事件個數(shù),而VT-NS、Monitored VT 及VT/FVT/VF數(shù)據(jù)為相鄰2次程控這一段時間內(nèi)總的事件個數(shù)。程控報告中VT、FVT、VF的數(shù)據(jù)是單獨(dú)羅列的,在本次觀察中,將三者數(shù)據(jù)相加取總和進(jìn)行分析。另外,增加一項ICD 電風(fēng)暴(electronic strom,ES)的觀察項目,程控報告中沒有直接的數(shù)據(jù)提供,分析Treated VT/VF episodes的詳細(xì)報告并根據(jù)患者提供的病史來確定,24 h內(nèi)有3次及以上ICD 治療事件即為1次ES事件。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,計數(shù)資料以百分比或率表示。應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量應(yīng)用配對t檢驗進(jìn)行兩組間的比較,不符合正態(tài)分布的應(yīng)用Wilcoxon 檢驗。以P＜0.05 為差異有顯著性。

2 結(jié)果

18例患者中,沙庫巴曲纈沙坦劑量達(dá)200 mg/d有5例,100 mg/d有10 例,50 mg/d為3 例(表1)。

應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦后PVC singles事件增加有12 例、減少為6 例,PVC Runs事件增加有13例、減少為3 例、2 例持平,VT-NS 事件增加有3例、減少為11例、4例持平。應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦之前有3 例發(fā)生Monitored VT,用藥之后2 例消失,1例數(shù)量減少,但新增加了2例Monitored VT,各發(fā)生1陣次。使用沙庫巴曲纈沙坦前發(fā)生VT/VF有7 例,使 用 后5 例VT/VF 消 失,2 例 發(fā) 生VT/VF次數(shù)減少;使用該藥之前ES發(fā)生有4例,使用之后ES均消失。如圖1所示,ICD 程控報告中Cardiac Campass Report顯示Non-sustained VT episodes在使用沙庫巴曲纈沙坦之前數(shù)量較多、但有減少的趨勢,而在使用沙庫巴曲纈沙坦之后明顯減少,與此同時,反應(yīng)心臟功能好轉(zhuǎn)的指標(biāo),如平均心室頻率(Avg V.rate)明顯降低,患者活動度(Patient activity)及心率變異性(Heart rate variability)增加。

應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦后,與治療前相比,VTNS及VT/FVT/VF事件均有減少(P＝0.035和0.017);而PVC singles、PVC Runs、Monitored VT 及ES事件均無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05),見表1。

3 討論

HF是多種心臟疾病的嚴(yán)重或終末階段,由于心臟收縮和/或舒張功能障礙,產(chǎn)生靜脈系統(tǒng)血液淤積、動脈系統(tǒng)灌注不足等一系列病理生理過程;而作為一種代償機(jī)制,神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)異常激活導(dǎo)致心室重構(gòu)是HF 發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素。β受體阻滯劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑是HFr EF 治療傳統(tǒng)的“金三角”方案,盡管接受了規(guī)范化治療,HFr EF 患者確診后5年生存率仍不足50%[5]。保護(hù)利鈉肽系統(tǒng)的ARNI開啟了3類系統(tǒng)神經(jīng)激素拮抗劑治療HF 的新時代。沙庫巴曲進(jìn)入體內(nèi)代謝形成活性中性內(nèi)肽切酶抑制劑-LBQ657,增強(qiáng)了利鈉肽系統(tǒng)的有益作用,并可抑制緩激肽、腎上腺髓質(zhì)素等多種血管活性肽的降解;同時纈沙坦阻斷血管緊張素Ⅱ受體抑制了腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活引發(fā)的有害作用[6－7]。2016年歐美指南以及2018年中國指南均將ARNI沙庫巴曲纈沙坦列為替代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑治療HFr EF的Ⅰ類推薦用藥[1－3]。

PARADIGM-HF研究[8]結(jié)果顯示沙庫巴曲纈沙坦較依那普利能明顯降低由HF惡化導(dǎo)致的心臟性猝死及死亡風(fēng)險,但該研究并未觀察室性心律失常事件的變化且對心臟性猝死的界定比較模糊。De Diego等[4]通過遠(yuǎn)程監(jiān)測觀察120 例植入ICD的HF患者在應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦前后室性心律失常事件的變化,先以9個月的“金三角”治療,隨后9個月更換血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑為沙庫巴曲纈沙坦;結(jié)果顯示,沙庫巴曲纈沙坦能顯著降低非持續(xù)性室速事件發(fā)作次數(shù)、減少持續(xù)性室速的適當(dāng)ICD 放電及降低室早負(fù)荷。Martens等[9]對151例接受ICD 或CRTD 的HF患者給予沙庫巴曲纈沙坦治療,隨訪近兩年發(fā)現(xiàn)室速/室顫發(fā)生率、ICD 恰當(dāng)治療、非持續(xù)性室速發(fā)生率均較前降低。但也有觀察性研究發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦可能存在致室性心律失常作用,Vicent等[10]報道108例HF患者使用沙庫巴曲纈沙坦,在隨訪過程中有6例患者在劑量滴定后不久出現(xiàn)室性心律失常風(fēng)暴,發(fā)生率約5.6%;與未發(fā)生室性心律失常風(fēng)暴的患者對比發(fā)現(xiàn),兩者在用藥種類、器械植入及實驗室指標(biāo)等方面無明顯差異。

本研究也發(fā)現(xiàn)應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦后VT-NS及VT/FVT/VF 事件減少,且有統(tǒng)計學(xué)差異;而PVC singles、PVC Runs、Monitored VT 及ES事件均無統(tǒng)計學(xué)差異。因此,沙庫巴曲纈沙坦在傳統(tǒng)“金三角”方案的基礎(chǔ)上可明顯減少惡性室性心律失常。原來未發(fā)生過惡性室性心律失常的患者應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦后也沒有引起新發(fā)的惡性室性心律失常。另外,我們觀察到使用沙庫巴曲纈沙坦后PVC singles及PVC Runs事件在多數(shù)患者卻有增加,可能與觀察時間較短,基礎(chǔ)心臟疾病及心功能治療效果不佳等因素有關(guān)。還存在一個可能的原因,如11號病例所示(表1),在使用沙庫巴曲纈沙坦之后,VTNS及Monitored VT 事件明顯減少,轉(zhuǎn)變?yōu)镻VC singles及PVC Runs事件。

沙庫巴曲纈沙坦影響室性心律失常事件及心臟性猝死發(fā)生率的確切機(jī)制至今尚不清楚,有如下可能:①沙庫巴曲纈沙坦增加循環(huán)中利鈉肽水平,通過利鈉肽受體-cGMP通路可減輕心臟炎癥反應(yīng),抑制心肌纖維化及肥厚,減緩心臟重構(gòu);同時排鈉利尿,舒張血管,減輕心房、心室充盈及室壁的拉伸程度;并可抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活來降低室性心律失常的發(fā)生[11－13]。②有研究顯示,LBQ657不僅是腦啡肽酶抑制劑,也是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶及腦啡肽酶同源膜金屬內(nèi)肽酶的抑制劑,通過抑制作用,可增加內(nèi)源性緩激肽水平,并激活緩激肽受體[14]。而緩激肽水平的增加,可降低腎上腺素誘發(fā)及缺血再灌注損傷相關(guān)室性心律失常的發(fā)生率[15]。

本研究的不足之處有:①并未進(jìn)行陰性對照或陽性對照,僅為自身對照的回顧性觀察,不排除室性心律失常事件的變化與之前傳統(tǒng)的“金三角”治療有關(guān);②沒有隨機(jī)分組,應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦多是因為傳統(tǒng)的“金三角”治療療效不佳,特別是CRTD 患者,多數(shù)為CRT 無反應(yīng)者;③觀察指標(biāo)單一,僅觀察了室性心律失常事件的數(shù)量,并未結(jié)合心功能分級、血液腦鈉肽水平、心電圖心超指標(biāo)及藥物劑量等因素的變化進(jìn)行綜合分析;④樣本量小且隨訪時間短,隨著沙庫巴曲纈沙坦治療HFr EF 推薦級別的提高及推廣使用,許多患者在植入ICD 或CRTD 之前就已經(jīng)使用該藥。上述情況可能會對結(jié)果的判斷有一定影響。