武立達 錢玲玲 張楨燁 王如興

糖尿病是臨床中多見的慢性基礎(chǔ)疾病,與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展及住院率、死亡率增加密切相關(guān)。2型糖尿病是糖尿病中最常見的類型,占糖尿病患者90%以上,多在35～40歲后發(fā)病,由遺傳因素與環(huán)境因素共同作用而發(fā)生。目前許多研究證實2型糖尿病患者心房顫動(簡稱房顫)發(fā)病率顯著增加,2型糖尿病可作為房顫的獨立危險因素,對糖尿病等基礎(chǔ)疾病的防治可降低房顫發(fā)生率。由于糖尿病和房顫均是常見病和多發(fā)病,因此,糖尿病對房顫的影響越來越受到重視。筆者綜述2型糖尿病對房顫的影響。

1 2型糖尿病患者發(fā)生房顫的流行病學(xué)

國內(nèi)外流行病學(xué)研究已證實糖尿病是房顫發(fā)生的危險因素,且2型糖尿病患者男女房顫發(fā)生率均增加,無性別差異[1－2]。同時,糖尿病病程與血糖控制水平會影響糖尿病患者房顫發(fā)生的風(fēng)險,Yang等[3]對6 199 629名患者平均隨訪7.2年,通過對空腹血糖正常、空腹血糖受損、糖尿病病史小于5年以及超過5年糖尿病病史人群的隨訪,結(jié)果發(fā)現(xiàn),房顫發(fā)生的風(fēng)險隨著2型糖尿病病程進展逐漸增加;且房顫發(fā)生風(fēng)險與空腹血糖成U 型關(guān)系,持續(xù)高血糖會導(dǎo)致房顫發(fā)生風(fēng)險增加,糖尿病治療中出現(xiàn)的低血糖同樣會導(dǎo)致房顫發(fā)生風(fēng)險增加。

2 2型糖尿病患者發(fā)生房顫的主要相關(guān)因素

2.1 血糖水平的控制 糖化血紅蛋白(Hb A)是血紅蛋白與糖類接觸并結(jié)合的產(chǎn)物,目前主要反映糖尿病患者2～3個月血糖控制水平。研究表明,血漿中糖化血紅蛋白水平可作為糖尿病患者發(fā)生房顫的預(yù)測指標(biāo)[4]。相比于持續(xù)性高血糖導(dǎo)致的糖化血紅蛋白升高,血糖波動危害或許更大,會導(dǎo)致多種糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。血糖波動可導(dǎo)致心肌凋亡、纖維化及心肌電、機械重塑,從而導(dǎo)致房顫發(fā)生,血糖波動上調(diào)硫氧環(huán)蛋白相互作用蛋白(Txnip)導(dǎo)致活性氧(ROS)增加可能是心肌凋亡和纖維化發(fā)生的分子機制之一[5]。Fatemi等[6]比較強化血糖控制方案和普通血糖控制方案對房顫發(fā)生的影響,其中強化血糖控制方案目標(biāo)為Hb A1c＜6%,標(biāo)準(zhǔn)血糖控制方案目標(biāo)Hb A1c為7%～7.9%,結(jié)果強化血糖控制組患者年發(fā)病率為5.9‰,標(biāo)準(zhǔn)血糖控制組患者年發(fā)病率為6.37‰,無統(tǒng)計學(xué)差異,提示強化血糖控制并不減少新發(fā)房顫的發(fā)生。除此之外,糖尿病患者發(fā)生房顫可能非血糖控制水平單一因素決定,而是多種危險因素共同作用。

2.2 代謝綜合征 糖尿病患者易合并代謝綜合征,高血壓、高血糖、高尿酸血癥、肥胖均是其臨床表現(xiàn),也是2型糖尿病合并房顫的相關(guān)因素[7]。研究表明,代謝綜合征患者中高血壓患者的房顫發(fā)生相對風(fēng)險比最高[風(fēng)險比(HR):1.95];空腹血糖水平升高的相對風(fēng)險比最低(HR:1.16)[8]。高尿酸血癥被廣泛認(rèn)為與陣發(fā)性或持續(xù)性房顫的發(fā)生有關(guān),且細(xì)胞內(nèi)的尿酸水平比血清尿酸水平更為重要,細(xì)胞的尿酸轉(zhuǎn)運體在高尿酸血癥引起的房顫中發(fā)揮重要作用[9]。2 型糖尿病患者多有肥胖,心外膜脂肪組織是促炎性細(xì)胞因子的來源,而促炎性細(xì)胞因子可導(dǎo)致微血管功能障礙和心肌纖維化,以及心房心肌病變和電、機械重塑,臨床表現(xiàn)即為房顫[10]。

3 2型糖尿病患者發(fā)生房顫的機制

3.1 心房結(jié)構(gòu)重塑 ROS對心肌纖維化發(fā)生十分重要,對糖尿病患者心房肌樣本的研究表明,由于線粒體代謝和電子傳遞鏈?zhǔn)軗p,ROS產(chǎn)生增加[11]。血糖波動還可能通過Txnip表達上調(diào)引起ROS水平升高[5]。ROS對心肌纖維化的影響是一直以來的研究熱點,最新研究表明,ROS可通過激活核因子kappa B信號通路,通過增加腫瘤生長因子β和腫瘤生長因子α的表達導(dǎo)致心房纖維化[12]。代謝綜合征及肥胖患者易發(fā)生心肌脂肪性變,細(xì)胞內(nèi)累積的甘油三酯會導(dǎo)致游離脂肪酸水平的升高和有毒脂質(zhì)如神經(jīng)酰胺的形成,進而

導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡和纖維化[13]。此外,患者體內(nèi)糖基化終產(chǎn)物增加和糖基化終產(chǎn)物受體上調(diào),也通過結(jié)締組織生長因子的增多而導(dǎo)致心房纖維化的發(fā)生。炎癥是導(dǎo)致心肌纖維化和心房結(jié)構(gòu)性重塑的主要原因,心外膜脂肪組織是促炎性細(xì)胞因子的來源,導(dǎo)致心房肌炎癥,進而發(fā)生心房結(jié)構(gòu)重塑。糖尿病患者心肌纖維化會導(dǎo)致舒張功能障礙,患者心室充盈異常,又進一步加重心房擴張,形成惡性循環(huán)。

3.2 心房電重塑 糖尿病會導(dǎo)致心房電重塑,表現(xiàn)為病程較長的糖尿病患者在導(dǎo)管消融過程中心房激活時間明顯延長。從細(xì)胞水平上來解釋,心房細(xì)胞肌漿網(wǎng)中釋放出的鈣離子增加,使動作電位平臺期延長,減慢傳導(dǎo)。同時胞內(nèi)鈣離子增加會激活小電導(dǎo)鈣激活鉀離子通道,動作電位閾值降低,易發(fā)生房顫[14]。動物實驗結(jié)果同樣證明,持續(xù)高血糖使得心房有效不應(yīng)期延長導(dǎo)致動作電位時間延長,糖尿病動物房顫易感性增加[15]。糖尿病還會影響心房興奮收縮耦聯(lián),糖尿病患者的心房內(nèi)和房室間電機械延遲(EMD)明顯高于健康對照組,而EMD 是新發(fā)和復(fù)發(fā)房顫的獨立預(yù)測因子[16]。動作電位延長和不應(yīng)期縮短以及心房纖維化導(dǎo)致的心房內(nèi)傳導(dǎo)減慢、心房激動時間和心動周期延長,使得來自肺靜脈根部以及心房的以折返機制形成的電沖動控制心房,竇房結(jié)功能下降或喪失,最終導(dǎo)致房顫的發(fā)生。房顫會加重心房電重塑,心房電重塑又會使得房顫更加頻繁的發(fā)作,形成惡性循環(huán),最終由陣發(fā)性房顫轉(zhuǎn)變?yōu)槌掷m(xù)性或永久性房顫。

3.3 自主神經(jīng)張力改變 自主神經(jīng)在心血管生理調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用,而自主神經(jīng)病變是糖尿病的主要神經(jīng)并發(fā)癥,自主神經(jīng)病變所致交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)活動失衡會對正常心律產(chǎn)生影響。臨床研究證實,糖尿病患者較健康人群心率變異性顯著降低,這是自主神經(jīng)功能障礙的主要臨床表現(xiàn)[17]。自主神經(jīng)病變首先表現(xiàn)為副交感神經(jīng)活性喪失、隨后交感神經(jīng)活動不受調(diào)節(jié),最終交感神經(jīng)活性喪失,進展過程中產(chǎn)生的交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)活動的不平衡狀態(tài)在房顫發(fā)生發(fā)展過程中十分重要[18]。動物研究表明,糖尿病小鼠予以交感神經(jīng)刺激增加,破環(huán)自主神經(jīng)活動的平衡狀態(tài),會導(dǎo)致房顫的發(fā)生率增加及房顫發(fā)生進程加快[19]。自主神經(jīng)病變早期迷走神經(jīng)張力受損的糖尿病患者,因交感神經(jīng)張力比副交感神經(jīng)張力高,運動后心率恢復(fù)變慢。隨著病程進展,糖尿病患者交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)活動持續(xù)不平衡最終導(dǎo)致房顫發(fā)生發(fā)展。

4 2型糖尿病并發(fā)房顫的治療

4.1 抗凝治療 預(yù)防卒中對房顫患者至關(guān)重要,廣泛應(yīng)用于臨床的CHA2DS2-VASc風(fēng)險評分中包括糖尿病,糖尿病被認(rèn)為是房顫患者發(fā)生包括卒中在內(nèi)各種血栓栓塞事件的已知獨立危險因素。雖然目前認(rèn)為普通人群中,華法令的安全性及有效性與新型口服抗凝藥物基本相似,但最新研究表明,糖尿病患者使用新型口服抗凝劑與華法令相比會使心血管死亡事件降低17%,顱內(nèi)出血的發(fā)生率降低43%,卒中及全身性栓塞事件降低20%,因此,CHA2DS2-VASc評分2分及以上的糖尿病患者,使用新型口服抗凝劑可能有更高的安全性及有效性[20]。

4.2 降糖治療 一些降糖藥物可能減輕糖尿病所致心房重塑,并可能降低房顫發(fā)生風(fēng)險。二甲雙胍是雙胍類藥物代表,臨床應(yīng)用非常廣泛,也有大量基礎(chǔ)及臨床研究對其進行探討。基礎(chǔ)研究證明二甲雙胍可減少氧化應(yīng)激、減少凋亡、纖維化的發(fā)生,且保護作用不僅在心血管系統(tǒng)中存在[21]。大規(guī)模臨床研究同樣表明,二甲雙胍單藥治療與較低的新發(fā)房顫風(fēng)險相關(guān)[HR(95%CI)＝0.81(76～0.86),P＜0.000 1][22]。但是隨著2型糖尿病患者病程發(fā)展,胰島β細(xì)胞功能進一步下降,血糖控制不佳以及心房重塑會導(dǎo)致二甲雙胍的保護作用降低。

羅格列酮增加水鈉潴留和心力衰竭風(fēng)險,限制了其在糖尿病患者合并心血管疾病患者中的應(yīng)用,也因此產(chǎn)生了許多噻唑烷二酮(TZDs)類藥物與心血管疾病的研究。動物實驗研究表明TZDs類藥物減輕心肌炎癥與纖維化,Pallisgaard等[23]研究2型糖尿病不合并房顫患者,使用二甲雙胍或磺脲類藥物作為一線抗高血糖藥物,服用TZDs類藥物作為血糖控制的二線藥物與其他降糖藥作為血糖控制的二線藥物相比,可使房顫發(fā)生率降低24%。其他許多臨床研究結(jié)果也表明TZDs與降低房顫風(fēng)險相關(guān),一項最新高質(zhì)量薈萃分析表明與對照組相比,接受TZDs治療的患者發(fā)生房顫的風(fēng)險降低27%[24]。

磺脲類藥物作為臨床廣泛使用的二線降糖藥物,最近一項大規(guī)模病例對照研究在校正合并癥和藥物治療后,證實磺脲類藥物和新發(fā)房顫間并無關(guān)聯(lián)[比值比(OR)(95%CI)＝1.07(0.94～1.22),P＞0.05][25]。但眾所周之,使用磺脲類藥物患者低血糖發(fā)生率相對較高,而低血糖與交感神經(jīng)激活引起的心律失常有關(guān)。同時,磺脲類降糖藥物作用的受體,為ATP敏感鉀通道,其對神經(jīng)元缺血起到保護作用,磺脲類藥物對ATP敏感鉀通道的抑制作用,會增加患者卒中的風(fēng)險,故對于糖尿病合并房顫患者使用時根據(jù)患者情況需謹(jǐn)慎使用。

二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑是一類具有心臟保護作用的新型糖尿病藥物,其與房顫的關(guān)系存在爭議。最近一項隊列研究中,使用二甲雙胍作為一線降糖藥,DPP-4抑制劑(主要是西格列汀)作為二線降糖藥物,發(fā)現(xiàn)發(fā)生房顫的風(fēng)險比使用其他藥物作為二線治療藥物明顯降低(HR:0.65,P＜0.000 1)[26]。此外,也有中性結(jié)果的大規(guī)模臨床試驗證明兩者無關(guān)聯(lián)[27]。因此,DPP-4抑制劑與房顫發(fā)生的關(guān)系,還需要更多的臨床研究進一步探討。

新型降糖藥物胰升血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑可顯著降低患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險。雖然從心臟電生理角度分析,GLP-1受體也存在于竇房結(jié)細(xì)胞,GLP-1受體激動劑可刺激竇房結(jié)細(xì)胞上的GLP-1 受體,引起患者心率加快,但是目前的臨床實驗以及對臨床實驗進行薈萃分析均證明使用該藥物與房顫發(fā)生無顯著相關(guān)性[OR(95%CI)＝0.87(0.71～1.05),P＝0.15][28]。

與使用降糖藥物患者相比,使用胰島素治療的患者新發(fā)房顫風(fēng)險較使用降糖藥物者更高[29],但是研究者也提到,這可能由于使用胰島素患者糖尿病病程總體較長所致。最近一項關(guān)于甘精胰島素結(jié)局指標(biāo)的研究將空腹血糖受損、糖耐量受損或2型糖尿病患者隨機分為早期使用甘精胰島素或標(biāo)準(zhǔn)治療方案,結(jié)果顯示,在分配甘精胰島素治療組中,患者房顫風(fēng)險均無增加[30]。值得注意的是,胰島素可刺激脂肪細(xì)胞中纖溶酶原激活物抑制劑-1產(chǎn)生,導(dǎo)致體內(nèi)抗纖維狀態(tài),增加卒中風(fēng)險。因此,關(guān)于胰島素和胰島素抵抗與房顫及其并發(fā)癥的關(guān)系還需要進一步探究。

4.3 介入治療 對有癥狀且藥物治療效果不佳的房顫患者,介入治療是有效且成熟的選擇。糖尿病合并房顫患者行導(dǎo)管消融與抗心律失常藥物相比,可以更好控制房顫,降低住院率及提高生活質(zhì)量。糖尿病是否會導(dǎo)致患者射頻消融后房顫復(fù)發(fā),目前存在爭議,Bogossian等[31]的研究認(rèn)為,糖尿病及非糖尿病患者因房顫行射頻消融術(shù)后,房顫復(fù)發(fā)率并無差異,但Wokhlu等[32]對774名患者進行了平均3年的隨訪后發(fā)現(xiàn),糖尿病可作為導(dǎo)管消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的危險因素。Anselmino等[33]對19項相關(guān)臨床試驗進行系統(tǒng)回顧并薈萃分析后,認(rèn)為在糖尿病患者和普通人群中,導(dǎo)管消融的有效性及安全性并無明顯差異,但血糖控制不佳,糖化血紅蛋白較高糖尿病患者,射頻消融后房顫易復(fù)發(fā)。

4.4 抗心律失常藥物轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律 最新研究表明,房顫合并糖尿病患者藥物轉(zhuǎn)復(fù)竇律成功率顯著低于非糖尿病患者[OR(95%CI)＝0.372(0.19～0.73)],在平均74.5天的隨訪后,合并糖尿病患者維持竇性心律的人數(shù)也低于非糖尿病患者[OR(95%CI)＝0.398(0.20～0.73)],且血糖控制是藥物復(fù)律的獨立預(yù)測因素[34]。同樣,在一項對2 868名患者進行的回顧性多中心研究中,發(fā)現(xiàn)糖尿病是30天內(nèi)轉(zhuǎn)復(fù)失敗的危險因素[35]。因此,糖尿病患者使用藥物轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律,良好的血糖控制或是轉(zhuǎn)復(fù)成功以及維持竇性心律的關(guān)鍵。

5 結(jié)語

隨著糖尿病的發(fā)病率不斷增加,越來越多的糖尿病患者并發(fā)房顫。糖尿病與房顫之間關(guān)系復(fù)雜,目前認(rèn)為,糖尿病通過氧化應(yīng)激、炎癥和糖基化終產(chǎn)物介導(dǎo)心房結(jié)構(gòu)重塑、電重塑和自主神經(jīng)張力改變,最終導(dǎo)致房顫發(fā)生,但還需要進一步研究。了解糖尿病患者發(fā)生房顫的流行病學(xué)、主要相關(guān)因素、機制和最佳的治療策略,有助于對糖尿病合并房顫患者的管理,減少患者卒中等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生,提高患者生活質(zhì)量,降低病死率。