王曉，劉金嶺，王棟

重復經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)作為一種新型無痛、無創(chuàng)的綠色治療方法[1]。磁信號能夠無衰減地透過顱骨刺激腦神經(jīng)，影響局部大腦皮質(zhì)的興奮性，促進皮質(zhì)代謝和顱內(nèi)血液循環(huán)，改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病癥狀，促進腦功能康復[2]。rTMS因操作簡單、安全、副作用少等優(yōu)點被廣泛用于卒中后認知功能障礙患者的康復治療[3]。但高頻與低頻rTMS的療效，以及rTMS對出血性和缺血性腦卒中的改善效果是否一致等問題目前仍未明確。靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance，rs-fMRI)具有任務設(shè)計簡單，結(jié)果不受研究對象理解能力影響，高時空分辨率等優(yōu)點，是目前腦功能研究領(lǐng)域最常用的方法之一[4]。本研究分別采用蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)、簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)評分、靜息態(tài)fMRI分析高頻rTMS對出血性腦卒中患者認知功能障礙的治療效果，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年3月～2019年6月本院收治的單側(cè)出血性腦卒中認知功能障礙患者120例。入選標準：經(jīng)頭部CT或MRI確診為單側(cè)基底節(jié)區(qū)出血性腦卒中；初次發(fā)病，血腫量<30ml，發(fā)病時間在一個月以內(nèi)；經(jīng)常規(guī)保守治療后患者病情穩(wěn)定，意識清醒；MoCA評分<26分，診斷為認知功能障礙；患者及其家屬自愿參與簽署知情同意書。排除標準：多發(fā)出血灶者；經(jīng)手術(shù)治療者；此次發(fā)病以前有顱腦損傷史、腦卒中史、癲癇、認知功能障礙等神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者；伴有心肝腎等重要器官功能衰竭、惡性腫瘤、其他出血性疾病等影響認知評定者；有MRI檢查禁忌癥者。根據(jù)隨機數(shù)字法分為2組各60例，①研究組，男,28例，女32例；年齡55～74歲，平均年齡(64.91±4.15)歲；左側(cè)病變40例，右側(cè)20例。②對照組，男36例，女24例；年齡54～74歲，平均年齡(65.30±4.81)歲；左側(cè)病變36例，右側(cè)24例。2組患者性別、年齡、病變側(cè)別之間比較差異無統(tǒng)計學意義。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(2018011201)，患者及其家屬自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.2 方法 2組患者均在接受認知康復和rTMS治療前進行首次MoCA及MMSE評分后進行認知功能康復訓練，包括定向力、記憶力、注意力、執(zhí)行力、推理判斷能力等，訓練方法參照廖亮華等[5]研究報道進行，每次40min，1次/d，每周治療5次，連續(xù)4周。研究組患者加用高頻rTMS治療，使用YS600型經(jīng)顱磁刺激儀和多層偏心8字形線圈?；颊甙察o平臥于治療床，線圈與患者顱骨表面相切，中心置于標記處，即認知觀察區(qū)域(左額葉背外側(cè))，刺激強度80%～120%運動閾值，頻率5Hz，持續(xù)時間6s/次，間隔28s，刺激劑量為1050個脈沖，時間為20min，1次/d，5次/周，連續(xù)4周。治療4周后2組再次進行MoCA及MMSE評分。

1.3 評定標準 ①MoCA評分：包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視空間技能、抽象思維、計算和定向力。本量表總分30分，劃界分≥26分。②MMSE評分：該量表包括時間定向力、地點定向力、即刻記憶、注意力及計算力、延遲記憶、語言、視空間。共30項題目，每項回答正確得1分，回答錯誤或答不知道評0分，量表總分范圍為0～30分。測驗成績與文化水平密切相關(guān)，正常界值劃分標準為：文盲>17分，小學>20分，初中及以上>24分。③靜息態(tài)fMRI檢測：使用MAGNETOM Skyra 3.0T 全身MRI系統(tǒng)，掃描時用極化線圈固定受試者頭部，檢測過程中叮囑受試者閉眼、平靜放松，盡量避免進行各種思維活動，并避免在掃描過程中入睡。分析方法采用局部腦區(qū)活動分析(局部一致性和分數(shù)低頻振幅)和功能連接分析。MRI檢測數(shù)據(jù)在Matlab 6.5環(huán)境下，使用SPM5分析法進行預處理和后處理。首先去除開始掃描前5個時間點數(shù)據(jù)，對余下的155個時相進行頭部校正、時間校正、空間標準化等預處理。之后在Matlab 6.5環(huán)境下使用基礎(chǔ)SPM5軟件包進行數(shù)據(jù)后處理，以前額葉背外側(cè)皮質(zhì)為種子點(-37,46,36)，以6mm為半徑的圓形區(qū)域為感興趣區(qū)(ROI)，分析ROI的時間序列與全腦各體素時間序列的Pearson相關(guān)系數(shù)，對患者腦功能圖像進行相關(guān)系數(shù)的Fisher-Z變換。

2 結(jié)果

2.1 治療前和治療4周后2組患者認知功能評分比較 治療前MoCA及MMSE評分在2組患者間差異無統(tǒng)計學意義；治療4周后，與治療前相比2組患者MoCA及MMSE評分均明顯提升(均P<0.01)，且研究組患者明顯高于對照組(P<0.01)。見表1。

表1 2組患者治療前后認知功能評分比較 分，

2.2 2組患者治療4周后全腦功能連接情況分析 治療4周后，與對照組患者相比，研究組患者與背外側(cè)左額葉功能連接增強的腦區(qū)包括：額中回及下回、楔前葉、顳下回等；與背外側(cè)左額葉功能連接明顯降低的腦區(qū)包括：丘腦、顳中回等。見圖1.1～1.2。

圖1.1 對照組患者與背外側(cè)左額葉腦功能連接有差異的腦區(qū)fMRI圖

圖1.2 研究組患者與背外側(cè)左額葉腦功能連接有差異的腦區(qū)fMRI圖

2.3 2組患者治療4周后分數(shù)低頻振幅及局部一致性分析 治療4周后，與對照組患者相比，研究組患者分數(shù)低頻振幅值升高的腦區(qū)包括：額下回、海馬旁回、顳上回等；分數(shù)低頻振幅值降低的腦區(qū)包括：額中回、梭狀回、顳中回等。研究組患者局部一致性值升高的腦區(qū)包括：扣帶回、緣上回、楔前葉等；局部一致性值降低的腦區(qū)包括：額眶區(qū)、腦島、顳上回等。見圖2.1～2.2，圖3.1～3.2。治療前分數(shù)低頻振幅值、局部一致性值在2組患者間差異無統(tǒng)計學意義；治療4周后，與治療前相比2組患者分數(shù)低頻振幅值、局部一致性值均明顯提升，其中研究組患者明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

圖2.1 對照組患者分數(shù)低頻振幅fMRI圖

表2 2組患者治療4周后分數(shù)低頻振幅及局部一致性值比較

圖2.2 研究組患者分數(shù)低頻振幅fMRI圖

圖3.1 對照組患者局部一致性fMRI圖

圖3.2 研究組患者局部一致性fMRI圖

3 討論

rTMS是在經(jīng)顱磁刺激生物電磁學基礎(chǔ)上發(fā)展來的一種無痛、無創(chuàng)、操作簡便的治療手段，目前已廣泛用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療[5-6]。rTMS頻率不同所對應的治療效果也存在差異，高頻(>1Hz)rTMS以興奮作用為主，低頻(<1Hz)以抑制作用為主[7-9]。高頻rTMS可通過提升大腦局部區(qū)域的血流量和代謝水平，增強神經(jīng)元細胞活性，抑制細胞凋亡，改善大腦認知功能[10-11]。相關(guān)研究顯示，大腦前額葉區(qū)域主要與語言、記憶、人格等復雜的認知行為有關(guān)[12]；目前臨床治療中刺激部位主要集中于前額葉背外側(cè)區(qū)域[13]。研究者發(fā)現(xiàn)，經(jīng)高頻rTMS刺激急性腦卒中認知功能障礙患者的左前額葉背外側(cè)區(qū)，能夠有效提升患者的認知能力，且高頻rTMS對認知能力的改善作用明顯優(yōu)于低頻[14-16]。因此，本研究將左側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)為高頻rTMS治療主要腦區(qū)和靜息態(tài)fMRI觀察的感興趣區(qū)域，結(jié)果顯示，高頻rTMS刺激能夠明顯提升患者的MoCA評分、MMSE評分，改善認知功能。

靜息態(tài)fMRI研究中分數(shù)低頻振幅及局部一致性是反映神經(jīng)元自發(fā)性活動特征的常用指標。其中分數(shù)低頻振幅能夠直接反映出血氧水平依賴信號變化幅度，進而顯示出腦神經(jīng)元的自發(fā)活動強度，分數(shù)低頻振幅值升高說明神經(jīng)元的自發(fā)活動增強[17]。局部一致性能夠反映出給定體素與相鄰體素間的相似性，量化給定體素間功能的同步性，局部一致性值升高說明神經(jīng)元在時間序列上的一致性提升[18]。本研究顯示，與對照組相比，研究組患者分數(shù)低頻振幅和局部一致性值均明顯升高，其中分數(shù)低頻振幅升高的腦區(qū)包括額下回、海馬旁回、顳上回等，局部一致性值升高的腦區(qū)包括：扣帶回、緣上回、楔前葉等。其中額下回主要控制個人的記憶、情緒、感知、高級智能活動，當出現(xiàn)額葉認知功能障礙時多表現(xiàn)為焦慮、情緒低落或相反的方面如情緒不穩(wěn)定、易激惹。海馬旁回作為海馬的主要皮質(zhì)輸入，與情緒和認知密切相關(guān)。顳上回是聽覺的皮質(zhì)中樞，影響人體的信息獲得能力和認知功能?？蹘Щ鼐哂姓J知控制功能已得到研究證實，在大量強化學習、沖突監(jiān)測的研究中均發(fā)現(xiàn)了扣帶回參與神經(jīng)網(wǎng)絡機制[19]。緣上回能夠延伸至扣帶回和尾狀核，與認知功能水平密切相關(guān)。楔前葉位于大腦半球內(nèi)側(cè)，涉及視空間、情景記憶、信息處理、元認識等多個認知過程。

本研究結(jié)果提示高頻rTMS治療后能夠有效提升出血性腦卒中認知功能障礙患者局部神經(jīng)元活性，改善認知功能。大腦功能連接為各腦區(qū)在時間和空間上是恒定的，時間序列BOLD信號具有同步性，構(gòu)成具有生理功能的腦網(wǎng)絡[20]。本研究采用高頻rTMS刺激急性出血性腦卒中認知功能障礙患者的左前額葉背外側(cè)區(qū)后患者的認知功能得到明顯改善，可能機制為：額中回及下回、楔前葉、顳下回等區(qū)域與左前額葉背外側(cè)區(qū)的功能連接強度較對照組患者明顯提升，功能連接增強的腦區(qū)功能上表現(xiàn)出協(xié)同作用，能夠改善認知網(wǎng)絡。視覺處理中具有重要作用的顳中回，其后部在正常腦組織中與額頂葉語言控制區(qū)密切連接，增強語言功能的執(zhí)行，在認知功能康復中發(fā)揮重要作用[21]。在機體平衡功能和肌張力調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用的小腦與前額葉邊緣系統(tǒng)密切相關(guān)，在高級認知和情緒調(diào)節(jié)中起到相應的作用[22]。